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1、胃粘膜保护因素与 炎性损伤后的愈合质量问题,浙江大学 医 学 院 邵逸夫医院消化科,姒 健 敏,HCO3-,紧密连接减慢H+弥散,血流带走H+,黏液HCO3-屏障减慢H+弥散,H+ &胃 蛋白酶,黏液屏障,GMBF,前列腺素/表皮生长因子等,细胞移行和再生,pH 2,pH 7,H+,细胞表面磷脂,胃粘膜保护屏障,pH剃度形成,粘膜屏障,胃粘膜炎性损害及转归,黏膜炎症损害,黏膜浅层损害,粘膜深层损害,浅表性胃炎,萎缩性胃炎,糜烂性胃炎,胃癌,胃溃疡,中重度肠化 不典型增生,轻中度,整复或重建 细胞快速移行 再生 细胞增殖，迁移，分化愈合 组织修复,胃粘膜修复过程,Mucous neck cell
2、,粘膜上皮修复,增殖区位于颈部和峡部（MNC、干细胞 ）,特化上皮细胞 （壁细胞 主细胞）,上移,粘液产生,下移,分化成熟,胃粘膜修复和细胞增殖过程,完全性修复：结构和功能-浅表性胃炎糜烂性胃炎不完全性修复: 化生-萎缩性胃炎疤痕-溃疡,炎性损害的结局,愈合质量概念的提出,Quality of gastric ulcer healing: a new emerging concept Taruawski 1991， J Clin Gastroenterol 完全愈合的概念：修复和再生的黏膜上皮组织具有完整的黏膜防御能力,溃疡愈合过程:溃疡邻近组织产生愈合带（腺体扩大、膨胀、上皮细胞去分化）溃疡
3、边缘组织增生,溃疡底肉芽增殖， 上皮覆盖溃疡腺体重建,微血管网形成,结缔组织再形成,组织学成熟度需观察： 1上皮组织：黏膜厚度,上皮细胞/结缔组织,腺体的高度和数量, 腺体囊状扩张程度及腺细胞形态、分化程度衡量 2肉芽组织：成纤维细胞数,新生血管数及构相,神经支配,胶原纤维及黏膜肌层,炎症细胞浸润。功能成熟度需观察： 1、微循环状况； 2、糖蛋白含量及糖构成； 3、PGs、EGF水平，ATP、ADP、AMP定量测定； 4、再生黏膜产生粘液的机能； 5、受体表达。,胃肠激素类 前列腺素及其衍生物 、EGF及生长因子 硫氢键类 硫糖铝（胃溃宁、迪先） 铋剂类 CBS、果胶酸铋、复方铝酸铋 柱状细胞
4、稳定剂 替普瑞酮、麦滋林-S、伊索拉啶、依卡倍特钠、吉法酯 其他抗氧化剂 瑞巴派特抗酸剂 铝碳酸镁甘草提取物和锌 生胃酮、醋氨己酸锌/甘草锌抗过敏药 色甘酸二钠、酮替酚多巴胺促进剂 金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停丙谷胺,胃粘膜保护剂分类作用,胃黏膜保护剂分类胃内pH对粘膜保护的影响不受胃内pH影响柱状细胞稳定剂类 、胃肠激素和其他类受胃内pH影响巯氢键类、铋剂类胃黏膜保护剂分类粘膜保护作用的完全程度完全粘膜保护作用胃肠激素、巯氢键类、柱状细胞稳定剂不完全粘膜保护作用部分其他类,外源性EGF作用CAG模型结果 组 别 L1（um） L1/L2 腺体数目 PCNA 治疗组 215.020.7 2.70
5、0.34 261.27 77.7 4.2 对照组 139.2 13.8 1.27 0.27 20 1.78 54.4 4.5 *p0.01,结论: 1.预防MNNG的致癌损伤 2.使胃黏膜修复至“正常” 3.对胃黏膜良性促增殖作用 姒健敏等 中华内科杂志2001；40（3） 另有: EGF作用于正常胃粘膜及实验性胃溃疡较长时间后，无癌前病变出现，停药8周后也无原癌基因c-myc及c-fos表达水平增高 陈宝雯等 世界华人消化杂志1999；7：504-506,内源性EGF作用CAG模型结果,组别 L1/L2 腺体数目 PCNA（um） EGF（ng/ml）正常组 5.38 0.57 31.862
6、.61 123.295.22 0.610.28模型组 2.82 0.55 25.253.41* 57.146.57* 2.240.83*AAG治疗 5.580.96 33.143.01* 117.2911.91* 5.852.21*AAG干预 5.080.48 32.52.93* 129.3811.86*3.401.22*,结论：CAG刺激条件下机体有反应性EGF/EGFR的升高 AAG能刺激内源性EGF进一步升高，干预和逆转胃黏膜萎缩,黏膜保护剂对EGF/EGFR表达影响,黏膜保护剂对bFGF表达影响,不同部位bFGF平均灰度及阳性细胞百分数,GH 和 GHR 对黏膜生长作用,三组患者血清G
7、H水平（XS）,三组患者胃粘膜GHR阳性表达率（%）,X2AB=49 p0.01，X2AC=45 p0.0，X2BC=0.16 p0.0,Si JM World J Gastroenterol. 2004;10(19):2908-10,硫糖铝对CAG模型的作用,组别 L1/L2 腺体数目 PCNA（um） EGF（ng/ml）正常组 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 0.610.28模型组 2.82 0.55 25.253.41* 57.146.57* 2.240.83*硫糖治疗 .780.17 30.382.62* 98.5913.54* 6.112.01*硫糖干
8、预 5.260.48 32.432.57* 123.146.04* 3.320.53*,有促内源性EGF分泌 促胃上皮腺体增殖作用,替普瑞酮,有效成分：萜烯的衍生物 药理机制： 促进胃粘膜上皮糖蛋白合成 增加胃粘膜和粘液中糖蛋白的含量 增加胃粘膜疏水层的磷脂含量 增加局部内源性前列腺素，尤其是PGE2的合成 临床应用和评价：联合PPI用于消化性溃疡病促进愈合并提高愈合质量治疗各种胃粘膜炎性损伤疗效确切（Hp相关、NSAIDs药物相关、门脉高压性胃病、萎缩性胃炎等）日本1249例胃溃疡替普瑞酮+H2RA（712例）和H2RA（537例），8周S2获得率前者31.5，后者24.9%。 胡伏莲等替普
9、瑞酮西米替丁治疗胃溃疡8周愈合率85.1，高于西咪替丁 姒健敏等超声胃镜奥美拉唑替普瑞酮治疗6周S2期高质量溃疡愈合率可达44.4%,增加胃粘膜血流 促进胃粘膜的再生 促进生长因子的合成,替普瑞酮能促进胃黏膜腺体细胞HSP70表达和合成,24CAG 28CAG 替普瑞酮 NS组 正常,胃黏膜腺体HSP70表达的免疫组化分析,胃黏膜腺体HSP70表达western blot 分析,normal,AG,GGA,quercetin,DMSO,HSP70诱导剂在萎缩性胃炎动物模型中的研究,注：AG，萎缩性胃炎；GGA，HSP70,诱导剂；quercetin, HSP70抑制剂 Bars：0.1mm,炎
10、症指数 0.880.24# 1.510.17* 1.100.43# 1.800.33#* 1.520.33*腺体厚度 234.0042.33# 135.8546.50* 187.2227.50# 151.2531.65* 163.8830.05 腺体个数 46.802.85# 34.414.93 * 41.443.90 38.455.85* 38.365.22*,Compared with AG group, #P 0.05, # # P 0.01. (median test),HSP70诱导剂在萎缩性胃炎动物模型中的研究,胃粘膜保护对溃疡愈合质量影响(14天）,鼠胃溃疡愈合观察,联合组大鼠,
11、洛塞克组大鼠,施维舒组大鼠,细胞因子测定EGF/PGE2,实验组EGF/EGFR表达情况,实验组bFGF表达情况,不同部位bFGF平均灰度及阳性细胞百分数,消化性溃疡愈合质量的影响临床研究,30例胃溃疡患者A B C （PPI+两种抗生素 1W） （PPI+两种抗生素 1W） （PPI+两种抗生素 1W） PPI+柱状细胞稳定剂5W PPI 5W 柱状细胞稳定剂 5W 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃镜 柱状细胞稳定剂 6W 停药 柱状细胞稳定剂 6W 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃镜 复查胃镜超声胃镜随访1Y 随访1Y 随访1Y 姒健敏，吴加国，曹倩. 胃溃疡愈合质量初探
12、. 中华消化杂志 2003；23（6）：374-376Si JM, Cao Q, Wu JG. Quality of gastric ulcer healing evaluated by endoscopic ultrasonography. World J Gastroenterol 2005;11(22):3461-3464,高质量21.9%,6周后愈合率85%,6周S2率51%,制酸剂+粘膜保护剂可获得较高质量溃疡愈合达44.4%,萧树东等，新医学，1995，26（3）：125-126 Hikoo et al, Clinical Therapeutic, 1995,17(5):924-935 胡伏莲等，中华内科杂志，1996，35（12）：807-809 Nagasawa Y et al Scand J Gastroenterol, 1998,33(1):44-48 谢宜奎等，中国新药与临床杂志，1999，18（5）283-284 姒健敏等，中华消化杂志，2003，23（6）：374-376 钱云等， 中华消化杂志，2005，25（7）：431-432 姒健敏等，中华消化杂志，2005，25（2）：127-128 Si JM, et al. World J Gastroenterol 2005;11(22):3461-3464,
