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1、脓毒症脑病,脓毒症是急危重症患者的一个病理生理过程，而脓毒症脑病(septic encephalopathy，SE)作为严重脓毒症患者最常见的并发症之一，在危重病监护病房内十分常见。但是，由于脓毒症脑病的临床表现多种多样且没有特异性；其发病机制目前也不十分明确，以及急危重症患者存在药物镇静、机械通气等多种干预措施；这些在主观和客观上均一定程度地造成了对脓毒症脑病认识上的不足和发病率的低估，进一步影响了对脓毒症脑病的诊治。,流行病学,目前，因诊断标准和临床工作者认识的不一，有关脓毒症脑病发病率的报道存在很大的差别，介于8一70，它是内科ICU患者最常见的神经功能障碍的原因之一。 Young等通过
2、随访ICU内69例脓毒症患者，发现有20例未并发脑病，而49例合并不同程度的脓毒症脑病，且其病死率与脑病严重程度呈正相关，未并发脑病者无一例死亡。另有报道称脓毒症患者并发脑功能异常的比例更是高达84。 可见，脓毒症脑病的发生率和病死率均很高。,发病机制,炎性反应 脓毒症时，炎性反应累及全身，造成广泛的内皮细胞损伤，使微循环阻塞、组织器官灌注减少；同时活化的中性粒细胞聚积，大量产生溶酶体酶和氧自由基等介质，导致细胞损伤，这是脓毒症诱发多器官损害和衰竭的共同机制。虽然脓毒症时脑内不出现中性粒细胞聚积，但并不妨碍炎性递质穿透血一脑脊液屏障。对培养的脑内皮细胞观察发现，虽然TNF、干扰素不能对细胞间紧
3、密连接产生明显影响，但可通过加强胞饮作用增加内皮细胞通透性，使炎性递质进入脑内。给动物脑内注射IL-1能复制催眠样效应和其他与脓毒症相关性脑病相似的表现，并作用于下丘脑引起发热。在蛛网膜下注射TNF后脑组织氧摄取和脑血流量下降，并使颅内压和脑脊液乳酸含星升高。TNF还能促进内皮素的释放，抑制大脑内皮细胞和平滑肌细胞中NO的合成。,发病机制,脑内信号系统的激活 应激状态下，机体神经内分泌系统、自主神经系统和行为结构的反应，实质上是由一系列激活信号诱发的。脑内信号系统主要由两条通路所介导：即迷走神经和脑室周围器官。一旦发生系统性炎性反应，激活信号就会向脑内更深的层次扩散，包括控制行为、神经内分泌和
4、自主反应部位，诱发炎性递质的合成与释放。信号通路将直接或问接影响小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元，并最终对神经内分泌和神经传导起调节作用。内皮细胞如同星形胶质细胞一样，也是血一脑脊液屏障的主要组成部分，并参与了上述调节过程。脓毒症时，内皮细胞激活可引起脑内多种递质的产生。这些激活信号对于脑功能有显著影响，其效应如果足够强就会转变为病理性反应，继而诱发脑病。,发病机制,神经递质失衡 这是危重患者出现精神异常的机制之一。由于神经递质释放及其受体表达改变，脓毒症时胆碱能系统、脑肾上腺素能系统及氨基丁酸系统均受损，这在与行为和情感相关的结构皮质和海马中表现尤为突出。同时，内毒素攻击可损害海马中突触传导
5、和锥体神经元细胞的兴奋性。有证据表明，NO、细胞因子和前列腺素可调节肾上腺素能、氨基丁酸、胆碱能等系统的神经传导。炎性递质的表达和皮质活性的降低与脓毒症大鼠模型的表现相关。 许多资料提示，支链氨基酸与芳香族氨基酸比值的降低可能与脓毒症相关性脑病的发生有关。例如，芳香族氨基酸水平的升高与APACHE II评分及病死率升高显著相关，血浆芳香族氨基酸浓度可预测脑病的严重程度，提示它们在其病理过程中可能发挥重要作用。,发病机制,氧化应激和细胞凋亡 脓毒症动物脑内多个区域早期呈现短暂的氧化应激反应，特别是海马和皮质；NO可诱发氧化应激，并产生过氧化亚硝酸盐。例如，脓毒症大鼠在出现低血压之前其延髓自律中枢
6、内诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达增强，线粒体内I、复合体功能障碍以及超氧阴离子大量产生。业已明确，氧化应激反应的直接后果可诱发凋亡。脓毒症大鼠体内发生线粒体介导的细胞凋亡，同时伴有细胞内促凋亡因子降低和抗凋亡因子升高。同样，脓毒性休克死亡患者中，其脑内自主神经、神经内分泌和行为反应区域均发现神经元细胞和小胶质细胞凋亡。其凋亡程度除与细胞iNOS表达相关外，还与NO、谷氨酸盐、TNF和葡萄糖含量密切相关，并对血-脑脊液屏障的通透性起重要作用。,发病机制,内皮细胞激活和血一脑脊液屏障破坏 内毒素及多种促炎细胞因子能激活脑血管内皮细胞，诱发黏附分子表达，并可促进IL-1、TNF、IL-6产生和内
7、皮细胞表达iNOS。这些促炎细胞因子、NO与周围脑细胞相互作用，引起脑内炎性反应的发生和发展。 内皮细胞激活则造成一系列不良后果：(1)血管紧张度改变，微循环障碍，以及凝血紊乱致缺血或出血性损害；(2)对氧气、养分及代谢产物转运功能的损害；(3)血-脑脊液屏障的破坏，将促使神经毒性物质通透性增加。据报道，脓毒症患者精神异常与脑血流和氧供改变无明显相关性，而与脑血流的自身调节紊乱有关。在脓毒症动物模型中，有人观察到血一脑脊液屏障破坏；通过脑磁共振扫描检查，在脓毒症患者中也得到了证实。,临床表现,在脓毒症脑病患者早期阶段，患者主要表现为注意力不集中，书写错误，意识错乱和定向力障碍，随着疾病的进展可
8、出现意识障碍，终末阶段甚至出现昏迷。部分患者可并发多发性神经病和肌病。脓毒症脑病在体征上可表现为：伸展过度性强直等肌张力增高，一般为对称性损害，未见颅神经异常表现；少见扑翼性震颤、肌阵挛、震颤等临床体征。但这些均无特异性，需与低氧、高碳酸血症、低血压、多器官衰竭、药物中毒等疾病相鉴别。,辅助检查,脑脊液检查：脑脊液检查发现蛋白含量可轻度升高，细胞数量正常，细菌培养阴性。有文献报道脑脊液压力正常，但也有病例可出现脑脊液压力显著升高。,辅助检查,脑电生理学检查对SE的诊断非常有价值。Young等”叫研究认为对临床神经系统检查的正常的SE患者，脑电图已可灵敏的检出其有异常变化，其表现为轻度可逆性弥漫
9、性慢波。他们依EEG的变化，将其分为5级：1级为正常脑电图；2级表现为过多波；3级表现为显著的波；4级表现为三相波；5级表现为抑制或暴发性抑制波。,辅助检查,脑电图异常直接与死亡率相关，1级：死亡率0；2级：死亡率19；3级：死亡率36；4级：死亡率50；5级：死亡率达67 。无论在人体还是动物研究中，SE的体感诱发电位皮层及皮层下途径波幅衰减，峰潜伏期延长。其程度与疾病的严重性相关。尤其令人感兴趣的是，体感诱发电位变化可先于临床症状出现。不对称的峰潜伏期出现，标志着亚临床SE的出现。因此，我们可认为，体感诱发电位是SE诊断一个敏感指标。,辅助检查,虽然MRI或CT大量运用于诊断脓毒血症脑病，
10、但较少患者出现异常的头颅MRI或者CT表现，有些患者可表现为弥漫性脑沟回变浅、脑肿胀等。影像学检查对于排除原发颅内疾病具有重要意义。,辅助检查,脑脊液中芳香旗氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸浓度升高，支链氨基酸浓度下降。预示氨基酸比例失调是SE的一个发病机制。,辅助检查,检测脑损伤的血清生物标志物如神经元特异性烯醇酶和s100蛋白评估病情。值得注意的是血清s100蛋白水平越高，提示SE患者存活时间越短 通过分析脓毒症相关性脑病的严重程度、菌血症和生存率之间的关系，发现脑病伴随脓毒症时，Glasgow昏迷评分(GCS)下降而病死率上升，脓毒症患者中无脑病者血培养阳性率仅13，而发生脑病者59血培养阳性。
11、,诊断,诊断要点可概括为：脓毒症的常见并发症，特别是严重脓毒症患者要高度警惕并发脓毒症脑病；出现在其他器官衰竭之前的弥散性大脑功能障碍；脑电图检查灵敏度较高；意识障碍为主要临床表现，脑组织弥散性损伤致非局灶性软瘫。,鉴别诊断,尽管脓毒症脑病具有诸多特点，但其诊断仍然是排它性的，必须建立在排除颅内原发器质性病变、肝肾功能障碍、电解质紊乱和酸碱平衡失调、呼吸和体温干扰、低血压及机体其他功能紊乱等的基础上。临床实践中还应注意与下列颅内急性弥漫性疾病鉴别：急性传染性脑炎、急性播散性脑脊髓炎和急性中毒性脑病，,治疗,脓毒症早期以病因治疗为主，包括抗生素的合理应用、局部脓肿的外科引流等，有效防止脓毒症脑病的发生。 中期重视脓毒症脑病的预测，及时阻断进程。研究显示，阻断脓毒症脑病发病机制的各个关键细胞、分子靶点，如运用一氧化氮合成酶(iNoS)抑制剂，下调星形胶质细胞AQP4等可能是早期治疗脓毒症脑病新的有效武器。 晚期多器官功能障碍阶段，脓毒症脑病作为多器官功能障碍在中枢神经系统的具体表现，此时的治疗重点则是器官功能的维护。 如果有证据显示患者存在脑肿胀或颅内压升高，则可适当使用甘露醇或高渗盐水等脱水剂。,
