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1、增订附录可见异物检查法情况简介,北京市药品检验所 余立 2005年9月,可见异物检查法,Chp.2005增订的7个附录之一 （一部、二部、三部） 是对注射剂、滴眼剂中在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质的检查 （外源性、内源性，大于50m ） 与不溶性微粒检查相衔接的一个项目,可见异物检查法收入药典附录的意义,临床意义 安全性检查（过敏反应、微循环障碍、血管栓塞） 滤膜使用率和滤膜质量不是太高 生产意义 间接检查和控制了生产环境、容器处理、剂型处方等因素,政治意义：赶超先进、维护权益多了一个我国首创的药检方法，提高中国药典的国际地位；符合依法管药、依法检药的需要 BP2002 附录 B =E
2、P 第4版 2.9.20 Visible Particles，均采用灯检法,可见异物检查的方法,中国药典2005年版收了两种检测方法 灯检法和光散射法 灯检法经典的延续和改进,一般常用法 光散射法-现代检验的需要，科技发展的 必然。未来的趋势。灯检法不适用的品种应选用本法 显微镜法-破坏性检查，有二次污染的机会，代表性与工作量是对矛盾，未收入药典，但仍有一定使用价值,灯检法的溯源,我国医药工作者结合生产检验实际首创的、已使用了几十年，在一定的历史时期为保障人民用药安全起到了相当大的作用，但一直作为内部标准、卫生部药品标准1993年版- 澄明度检查细则和判断标准，未收入过中国药典,灯检法的操作,
3、除另有规定外，取供试品置伞棚装置边缘处，在规定的光照条件下，在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25cm）内，分别在黑色和白色背景下，手持供试品瓶体颈部使药液轻轻翻转，用目检视。,与澄明度检查细则和判断标准的差异,距离 2025厘米明视距离 通常25厘米 人员 不包括矫正视力 包括矫正视力 总取样量 200支 20支 支/次 36支/次 未规定 时间 1521秒 未规定,注射用无菌粉末,除另有规定外，取供试品5支（瓶），用适宜的溶剂及适当的方法使药粉全部溶解后，按上述方法检查。配带有随行溶剂的注射用无菌粉末，应先将随行溶剂按溶液型供试品检查后，再用无可见异物的溶剂溶解注射用无菌粉末。,无菌
4、原料药,除另有规定外，称取各品种制剂项下的最大规格量5份，分别置洁净透明的专用玻璃容器内，用适宜的溶剂及适当的方法使药物全部溶解后，按上述方法检查。,关于适宜溶剂,注射用无菌粉末及无菌原料药所选用的适宜溶剂应无可见异物。如为水溶性药物，一般使用不溶性微粒检查用水（参见附录 C不溶性微粒检查法）进行溶解制备；如为其他溶剂，则应在各品种正文项下进行规定。溶剂量应确保药物溶解完全（但一般不超过制剂容器体积）并便于观察,关于适当方法,注射用无菌粉末及无菌原料药溶解所用的适当方法应与其制剂使用说明书中注明的临床使用前处理的方式相同。如除振摇外还需辅助其他条件，则应在各品种正文项下进行规定。,无色供试品溶
5、液，检查时的光照度应为10001500lx；用透明塑料容器包装或有色供试品溶液，光照度应为20003000lx；混悬型供试品仅检查色块、纤毛等明显可见异物，光照度为4000lx。,限度的改变,原来：不合格率出厂时5，效期内7.5 现在：各类注射剂、滴眼剂在旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2的纤维和块状物等明显外来污染的可见异物。除此之外的其他可见异物（如2以下的短纤维及点、块等）如有检出，除另有规定外，应分别符合下列规定。,溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液,20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物的供试品仅有1支（瓶）， 应另
6、取20支（瓶）同法复试，不得检出,溶液型非静脉用注射液,20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试品中，检出可见异物的供试品不得超过2支（瓶）,滴眼液,20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试品中，检出其他可见异物的供试品不得超过3支（瓶）。,混悬型注射液和滴眼液,20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出金属屑、玻璃屑、色块、纤毛等明显可见异物。 条件所限，检测、规定不能很细,注射用无菌粉末,5支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，每
7、支（瓶）供试品中检出其他可见异物的数量应符合下表的规定；如有1支（瓶）不符合规定，另取10支（瓶）同法复试，均应符合规定。,化学药 每支（瓶）中4个 生化、抗生素和中药 规格2g 每支（瓶）中10个 规格2g 每支（瓶）中8个配带有随行溶剂的注射用无菌粉末，随行溶剂应符合相应的溶液型注射液的规定。,无菌原料药,5份检查的供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，每份供试品中检出其他可见异物的数量应符合下表的规定；如有1份不符合规定，另取10份同法复试，均应符合规定。 化学药 每份中2个 生化、抗生素和中药 每份中5个,既可静脉用也可非静脉用的品种应执行静脉用制剂的标准 冻干粉针属于注射
8、用无菌粉末 大输液属于溶液型静脉用注射液,灯检法的优点,简便，检测成本低； 可少量计数异物，直观感受污染程度； 可辨别较大异物的种类，从而可以分析可见异物的来源，找出污染的环节； 有经验的检验者可以较好排除气泡等的干扰。,灯检法的缺点,漏检率受人为主观影响较大，其中包括检验者的检测经验水平，身体、心理状态、视力疲劳程度等； 供试品溶液颜色较深，容器有颜色时人工检视的灵敏度会显著受到影响； 对粒子捕捉、辨别、判定的尺度难于统一规范 、传达和表达 应借助标准粒子,光散射能量法,利用光电与电脑技术、主要使用仪器同时与人工目视适当地衔接，使人机优势结合互补,实验过程一般可分为两个部分： 首先取供试品2
9、0支，用仪器逐支将供试品检测3次。 凡仪器判定有1次不合格者，再用灯检法确认。 用有色透明容器包装或液体色泽较深等灯检法检查困难的品种不用灯检法确认,国外：目前国外药典没有把该方法收入附录的 日本、德国等也有检查可见异物的全自动检测仪出现；但只用于生产在线检测，且无论从原理、机械设计、技术参数应用等方面均与国内目前的仪器有较大差异 ；例如德国Seidenader 机械制造集团公司所制造的“自动检测仪”（Automatic Inspection machines) 日本第一制药、德国拜耳,国内： 湖南一家科研单位研制出全自动检测仪 药典会对此非常关注并派人进行了考察（98年），认为依据的原理有科
10、学的理论基础，有发展前景 仪器已向中国专利局申请了发明专利。,光散射法的建立,国家药典委员会于2002年7月批准了北京市药品检验所和北京卫标药品标准研究发展中心 呈报的“注射剂中可见物质的全自动检测方法的研究”立题报告。 2002年12月课题组在北京市药检所召开了第一次会议，就课题组成立及分工、本课题前期工作总结汇报、今后的研究方向、工作的进度计划和资金预算等事宜进行了研究。,全自动检测仪的构造,上、下瓶传送装置 旋瓶装置 激光光源 图像采集器 计算机数据处理系统 终端显示器,仪器检测的基本原理,以激光为光源,当入射光照射溶液时,溶液中存在的不溶性物质使入射光发生散射，散射的能量与不溶性物质的
11、大小有关。仪器通过对激光散射能量进行测量并与规定的阈值比较，确定溶液中是否存在体积达到或超过规定的固体物质。,当散射粒子的尺寸比光的波长小时，散射光强正比例于 。这种规律称为“瑞利散射”。,当散射粒子的尺寸比光的波长大的多时，散射光的强度就服从“米氏散射”规律。,粒子激光散射示意图,全自动检测仪工作流程,1、用标准粒子对仪器进行日常校验 2、根据供试品瓶体大小调节设置检测参数 4、旋瓶装置使样品沿垂直中轴线旋转一定时间使药液中存在的异物悬浮后迅速停止,全自动检测仪工作流程（续）,5、静置一定时间待药液涡流基本消失但药液因惯性继续旋转时，图像采集器在特定角度对药液中不溶性物质对光产生的散射能量进
12、行连续采像，采集图像不少于75幅 6、数据处理系统对采集的序列图像进行处理，并与规定的阈值比较 7、记录并显示检测或判定结果指令下瓶传送装置自动分检合格与不合格样品,开机 校验 调节设置参数 上瓶 旋瓶 静置 摄像 处理图像 判断有无粒子 下瓶 记录结果 打印结果,需要设定的参数,取样视窗-摄像机的视野 旋转时间-使供试品旋瓶的时间 静置时间-供试品旋转后需要静置的短暂时间 嵌瓶松紧度-机械手嵌住瓶体的力度大小,仪器判定溶液中“有粒子”的必要条件,粒子要在检测区内出现，因为目前检测区不能覆盖整个容器。 对光的散射能量要超过一定数值，因为仪器设定了检测域值。 所处的位置必须是变换的，因为为了排除
13、瓶壁污渍的干扰，给仪器设立一种图像处理功能，让仪器自动将固定不动的光散射体排除,安培瓶,粒子,激光束,检测区域,旋转方向,一个粒子的激光散射能量图,t,20ms,所测量到的最大能量点,图像采集时间段,液体的浊度 可影响入射光的通过 液体的颜色对测定基本无影响 因为本仪器是依据光散射能量的采集来对液体中的不溶物质进行测定的，所以，尽管液体的颜色有深浅但只要是真溶液，不影响入射光的通过，对测定的影响就不大,光散射法的优点,人机结合优势互补 准确性高，漏检率低 客观、性能稳定、结果重现性好 随时校准，便于统一规范 台间差小，远远好于不同检验员之间的差异 基本不受溶液、容器的颜色影响 瓶壁小固定污渍不
14、影响检测 非破坏性检测，有益无害,光散射法的局限性,浊度对测定结果影响较大 对粘稠、易产泡不易消泡的液体会增加错检率 由于机械原因暂不能检测瓶体直径小于8，大于25的样品,基本原理框图,检测阈值的确定,是新方法建立要解决的首要问题，就如同要丈量长度首先要把标尺找对刻度校准一样。 阈值太小错判太多与我们检测的要求不符，人机吻合度不高 阈值太大漏判增加 适宜的阈值设定在50m,仪器的标定与校验工作的方法,（4）运用一元线性回归模型拟合出标定曲线。,采用激光面上粒子能量感应平均法。,（1）制备好40m, 60m , 80m , 100m 标准微粒溶液,（2）用仪器测量他们的图像能量,（3）在能量图上
15、，选取在激光面上的点，计算其能量平均值。,阈值日常标定与验证,除另有规定外，分别用粒径为40m和60m的标准粒子进行标定和验证，标定由仪器自动完成，之后，仪器根据标定结果给出曲线方程，操作者利用曲线方程计算出与粒径50m相对应的检测象素值，把这个检测象素参数输入设定后，即完成了仪器检测阈值的设定，再以60m的标准粒子溶液作为供试品溶液验证测定3次，每次应均被仪器判定为“有粒子”,参数的调整及对检测的影响,取样视窗-左右边线和底线应与瓶体重合，上边线与液面的弯月面成切线； 过小时使安瓿中液体的检测面积不足，检测死角过大隐藏异物， 过大使气泡影响增加 视窗上线太低容易漏检纤维毛，但对产泡样品应调至泡下视窗下线过高容易漏检较沉的异物,旋转时间-设置应能使液面漩涡到底，以能带动固体物质悬浮并消除气泡； 由于仪器对安瓿的旋转力度和速率是相同的，因此把大体积规格安瓿的旋转时间延长，可以让其中的微粒悬浮更充分，从而也加大了对它们的捕捉几率。,
