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1、房颤抗凝治疗的现状及进展,自律性局灶机制多子波假说心房电重构,房颤的病理生理机制,首次发现，不论有无症状和能否自行复律,房颤分类,初发AF,阵发性AF,持续性AF,永久性 AF,持续7d, 常7d, 一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律,复律失败或复律后24h内又复发的AF；对于持续性AF其持续1年,房颤的流行病学,1995年-2050年 美国成人AF估计发病数量,Go: JAMA, 2000,房颤的危害,房颤的危害脑卒中危险持续存在,1）死亡率高Framingham的资料表明，去除一切可能的影响因素之后，房颤组的死亡率是对照组的2倍2）致残率高栓塞率比对照组高418倍,房颤的危
2、害脑卒中危险持续存在,Dorian P. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1303,*,*,*,*,* P0.05, 房颤患者与正常人相比 P90% 药物转复成功率80-90%有效维持30-50%(12月),维 持,?,房颤的节律治疗,一类抗心律失常药物 普罗帕酮（心律平） 莫雷西秦三类抗心律失常药物 胺碘酮 伊布利特 索他洛尔,疗效差 (复发率 30-60%/年) 副作用 致心律失常作用 负性肌力 心外脏器毒性,药物维持窦律的问题,2、心室率控制,.,控制心室率方法,药物 钙拮抗剂(硫氮卓酮、维拉帕米) 阻断剂( 倍他洛克、比索洛尔、艾司洛尔) 洋地黄(西地兰、地高
3、辛) 非药物 房室结消融 + 起搏器植入,氧耗量,150BPM - 氧耗量x2,配对早搏剌激心脏,氧耗量增加3倍,心动过速性 心肌病,心动过速性心肌病- 心脏扩大- 全心低动力状态- 可逆转,AFFIRM Study,共入选4060例患者(65y)，平均随访3.5年 心室率控制组: 口服地高辛、 受体阻滞剂或钙拮抗剂等, 节律控制组: 电复律 维持窦律：胺碘酮（39%），索他洛尔（33%），和普罗帕酮（10%） 华法林 心室率控制组8595%， 节律控制组为70%,AFFIRM Study,一级终点事件死亡率 两组间无统计学差异，但节律控制组有增高趋势（死亡353 vs. 302，p=0.06
4、） 脑卒中发生率 节律控制组7.3% 心室率控制组5.7% 联合终点事件（死亡、致残性脑卒中、缺血性脑病、心脏复苏以及致命性出血）在两组中无明显区别,节律控制 vs 室率控制,观点的改变 “节律控制” 和“室率控制”的效果不仅产生了争议而且带来了一个观念上的革命性变化,起码两种治疗没有显者性差别!,5 Trials,治疗方案选择 房颤的类型、 临床代偿状况 基础心脏病 全身状况,节律控制 vs 心室率控制,节律控制,心室率控制,益处？,可作为一线,目前建议,抗凝！,节律控制 vs 心室率控制,今后的发展节律控制更优?“有效而无毒性”的维持窦律药物有效消除房颤的其它方法Ablation抗凝治疗方
5、案更重要和有效,1,2,3,房颤抗栓治疗,Wolf et al. Stroke 1991;22:983-988.,Framingham研究,%,AF 发生率,房颤患者脑卒中发生率,房颤和脑卒中发生率的关系,房颤、高血压与脑卒中,房颤 房颤+高血压,Wolf et al. Stroke 1991; 22: 983-988,1/6的中风归因于房颤,Framingham Study,脑卒中25-30%是由房颤引起 欧美国家60-80%的房颤患者接受抗凝 非风心病房颤， 血栓危险增加6倍，约占脑血管意外的1520% 风心病房颤：血栓危险增加18倍 栓塞的总发生率5%/年 国内三甲大医院、房颤患者7%接
6、受抗凝 全国整体医院调查，房颤患者2%接受抗凝,房颤血栓栓塞风险与抗凝现状,全球房颤REGISTRY研究,47个国家，163（20）个中心，15174（1591）例患者,ESC 2011,房颤抗凝治疗核心策略,房颤发生率 房颤主要危害：血栓栓塞并发症 血栓栓塞：脑卒中占80% 非瓣膜性房颤卒中危险约5倍 瓣膜病房颤卒中风险约17倍 缺血性脑卒中（约占90%） 房颤患者主要死因 致残率高, a a a a Ca2+ a Ca2+ a(凝血酶原) (凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白,血液凝固过程,内在凝血途径,外在凝血途径, a a a a Ca2+ a Ca2+ a(凝血酶原) (凝血酶)纤维蛋白原
7、 纤维蛋白,抗凝血酶（Antithrombin,AT）蛋白质C (Protein C ,抗凝蛋白C)AT 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a和a，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝,抗凝物质,抗凝药种类,凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制剂： Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定 维生素K拮抗剂：华法林 X因子抑制剂： Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班 ）,抗凝药物的发展简史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1
8、930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多个作用靶点，注射,VKAs: 多个作用靶点，口服,LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服,现在,DTIs, direct thrombin inhibitors,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,
9、II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,30年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,44,普通肝素并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服
10、直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,华法林抗凝治疗降低卒中发生率,华法林并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s
11、,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 (抗Xa：抗IIa=24:1),低分
12、子量肝素抗凝机制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,51,低分子肝素并非临床的最佳选择,临床急需新型、口服抗凝药物,理想抗凝药物的特点,口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、
13、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,新型抗凝剂,TFPI (tifacogin),Idraparinux,Rivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班 ）LY517717 YM150 DU-176b Betrixaban TAK 42,Dabigatran（达比加群酯）,口服,胃肠外,DX-9065a Otamixaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IXa,VIIIa,Va,II (thrombin),Fibrin,Fibrinogen,AT,
