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1、急性有机磷中毒 新概念,北京解放军总医院急诊科 孟庆义,1、概 述,常用的有机磷农药除敌百虫是白色晶体，具特殊臭味，易溶于水外，其余工业品原料药多为暗棕色，具蒜臭味的油状液体，难溶于水，但易溶于有机溶剂及脂肪。 这类农药遇强碱物质可迅速被分解破坏，毒性减低或消失。 敌百虫例外，它在碱性溶液中转化成毒性更强的敌敌畏，后者较前者毒性约强10倍，然后再被水解。 这类农药对光、热、氧均稳定，酸性较强，具挥发性，气温越高，挥发性也愈大。,烟薰剂内加有氧化剂，液体乳油常以苯、甲苯和二甲苯作溶剂，容易燃烧。 商品有机磷农药中含有某些杂质，其中以三烷基硫代磷酸酯类的毒性比较突出。可造成肺损害，是造成迟发性肺水
2、肿，呼吸衰竭及迟发性死亡的原因之一， 其毒性作用与胆碱酯酶抑制无关。 可能是中毒病例病情突然加剧的重要原因之一。,世界卫生组织农药毒性的分级：,甲拌磷（3911）、内吸磷（1059）、对硫磷（1605）、硫特普（苏化203）均属剧毒。 敌敌畏属高毒，敌百虫、乐果属中毒，马拉硫磷属低毒。 有些品种（如乐果） 动物试验时毒性并不大，但如经口进入人体，则毒性较大，且人体中毒病例的病死率反而较高，这可能与种属不同，体内酶系及其活力也不相同有一定的关系。 军用毒剂如梭曼，沙林和维埃克斯 具有胆碱酯酶抑制作用，与有机磷中毒相似。,人的推算致死量(体重60kg),- 有机磷农药名称 成人致死量(g) - 内
3、吸磷(1059) 0.10.3 对硫磷(1605) 0.1 敌敌畏(DDVP) 12 乐 果 1.8 敌百虫 816 马位硫磷(4049) 2542 -,2、临床表现,急性胆碱能危象 acute cholinergic crisis 是指急性期因有机磷抑制胆碱酯酶引起的 毒蕈碱样症状、 烟碱样症状、 中枢神经系统症状。,症状分度,轻度： 指仅具毒蕈碱样症状和一般神经中毒症状者，如有头痛、头晕、流涎、恶心、呕吐、腹痛、多汗、乏力、肢体麻木、视物模糊等症状。 中度： 除上述症状外，进而出现精神恍惚，言语不利，步态蹒跚，呼吸困难，肌束颤动，中度瞳孔缩小者。 有学者认为只要见有肌纤维震颤就可诊断为中度
4、。 重度： 病情进展迅速，瞳孔极小，对光反应迟钝，严重时血压下降，心率加快，口及呼吸道有大量分泌物，导致呼吸困难，口唇及指端明显紫绀，甚至于呼吸衰竭，病人呈现昏迷和大小便失禁等。,为肯定临床诊断和协助判断病情，可测胆碱酯酶活力。正常人胆碱酯酶活力为80100， 血胆碱酯酶活力降为5070，为轻度中毒； 血胆碱酯酶活力为3050，为中度中毒； 血胆碱酯酶活力降至30以下者，为重度中毒。,潜伏期,潜伏期与有机磷的毒性、摄入量和摄入途径有关。 一般经口中毒潜伏期较短，毒性越高，进入量越大者则潜伏期也越短。绝大部分在数分钟至数小时之间。 经口中毒多在1小时内出现症状，最快5分钟左右即起病； 经皮吸收中
5、毒，大都在46h内出现症状，慢者最多12小时左右，极少有超过24h者。如患者在症状出现前48h内,未接触过有机磷，基本可除外有机磷中毒的诊断。,3、实验室检查,血清中的胆碱酯酶活性增高 可见于肥胖和肾病综合征的患者， 此时肝中白蛋白合成亢进，可发现血清中胆碱酯酶活性也随之增高 有机磷中毒时全血胆碱酯酶活力下降。 红细胞或全血胆碱酯酶活力，在中毒初始时基本可反映神经突触处胆碱酯酶活力的状况。,在临床治疗中，应避免应用： 麻醉剂、巴比妥、 肾上腺素、氨茶碱、 乙醚、酚噻嗪。 它们可进一步降低胆碱酯酶活力， 其中一些药物还可抑制呼吸。,假性胆碱酯酶,体内的ChE分为真性（乙酰）ChE(AChE)和假
6、性（丁酰）ChE (BuChE)。 人体全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分别为60和40。 假性胆碱酯酶由肝脏合成并且和白蛋白的合成代谢相平行。 在肝炎、肝硬化和肿瘤时，此酶活性常降低。降低程度往往与肝病病情的严重程度相平行，是常用肝功能试验之一。 主要用于判断肝脏的蛋白合成功能和估计疾病预后。,乙酰ChE维持正常胆碱能神经活动，因此，只有乙酰ChE活力的抑制水平才能真正代表有机磷中毒的程度。有机磷中毒后，人体全血中乙酰ChE和丁酰ChE活力变化具有一定的关系。 有机磷中毒时，丁酰ChE常明显下降。 有学者认为此酶下降程度比红细胞中的真性胆碱酯酶更为敏感。,*正常值：4000u-7500u
7、,中毒程度与胆碱酯酶活力,中毒 全血ChE 血清ChE 末梢血ChE 程度 (羟胺比色法) (速率法*) (测定盒比色法) 重度 70% 1000 60%,健康成年人全血ChE活力男性高于女性，这种差异是由于占全血ChE 80%85%的HCT不同造成的。 经用Hb校正后的红细胞ChE在性别上不存在显著差异。 40岁以上年龄组血浆ChE活力高于40岁以下各组。 新生儿三项ChE活力均低于成人组，约占1/21/3。 从成年人全血ChE及红细胞ChE活力来看，在各个年龄组无显著差异。 在有机磷农药中毒诊断及接触者生物监测指标的选择上，测定红细胞ChE较为可靠实用。,动 态 监 测,轻度和中度患者的全
8、血胆碱酯酶活力分别在48小时和96小时内左右恢复。丁酰ChE活力的恢复相对较慢。重度急性有机磷中毒全血胆碱酯酶活力恢复较慢，间期差异也较大，一般讲乙酰ChE活力恢复至50以上，既可停药观察。对于极重度病人，经过7至10天恢复至30以上，也可停药观察。 因此，动态观察乙酰ChE活力恢复情况，对于指导用药具有参考意义。,胆碱酯酶常用的测定方法有 羟胺比色法（羟肟酸铁比色法）、硫代胆碱硝基苯甲酸速率法、DTNB比色法、检压法、pH法、BTB纸片法（全血胆碱酯酶快速测定盒比色法为其改进型）等。,羟胺比色法 本法也称羟肟酸铁比色法,以乙酰胆碱(ACh)为底物,测定酶反应后的剩余底物。剩余ACh与羟胺在碱
9、性溶液中生成乙酰羟肟酸,后者在酸性溶液中与高铁离子生成稳定的棕红色的络合物。用光电比色计测定颜色强度。 此法稳定可靠,但不能用其他底物. 硫代胆碱硝基苯甲酸速率法 采用Micro半自动生化分析仪，波长405nm。其测定血清中的丁酰胆碱酯酶。 采集静脉血1毫升，不抗凝。正常值为300010500/L。,DTNB比色法 以硫代乙酰胆碱或硫代丁酰胆碱为底物,经酶水解的产物硫胆碱与5,5二硫基双2硝基苯甲酸(DTNB)反应生成5巯基2硝基苯甲酸,在一定的pH中显黄色,比色测定颜色强度。 此法灵敏度较高,需用组织量较小,可不终止酶反应,适于连续观察酶活力,但硫代胆碱不是生理底物。,检压法 在闭系统内,以
10、pH7.4碳酸氢钠缓冲液为基液。底物(ACh)水解后产生的乙酸使NaHCO3放出CO2,引起压力变化,上检压计读数。 此法适用于各种底物,但需要华勃检压仪,操作较复杂,工作量有限,费时较多,BTB纸片法 ACh经酶水解生成的乙酸,使吸附在纸片上的酸碱指示剂溴麝香草酚兰(BTB)的颜改变。 此法简便快速,适于战场、农村和工厂应急使用,但误差较大。 全血胆碱酯酶快速测定盒比色法为其改进型。用溴麝香草酚兰（BTB）的颜色改变来反应产生醋酸的多少，醋酸量的多少表示酶活性的高低。正常值为大于70。,肌红蛋白和肌酸激酶,近来有学者发现有机磷中毒患者血清肌红蛋白和肌酸激酶同步升高，且与胆碱酯酶活力呈负相关，
11、可做为中毒程度的参考指标。 机制可能与有机磷中毒患者的烟碱样症状如肌颤及肺水肿导致肌红蛋白和肌酸激酶释放有关，部分患者可能有心肌损伤的参与。,有机磷的检测,在临床上还可采集患者的血样或呕吐物等进行有机磷的直接检测和鉴定，这对于临床诊断和治疗至关重要。但是由于毒物分析较复杂，所需时间较长，国内只有数家单位能进行此类检测。,4、洗 胃,一次能洗净吗？一次反复洗胃后，胃液中有机磷对外源性胆碱酯酶的抑制率仍可达100，并持续阳性12180小时后才转阴性， 说明只一次无论多么充分地洗胃也不可能彻底。,血中已无有机磷，还需洗胃吗？胃中有机磷向血中转移，和血液中有机磷向组织转移，与有机磷的脂溶性有关。脂溶性
12、高者转移快，水溶性强者转移慢。 当血中有机磷降为0后，胃液中有机磷可多次增高。 不支持血中有机磷向胃中排泌学说，可能与胃粘膜溶解脱落，或皱折影响有关。,胆碱酯酶水平能指导洗胃吗？只要血中能测得有机磷，则血清中胆碱酯酶几乎均为0。 滞后作用： 当血中有机磷和胃液中有机磷均为0后，血胆碱酯酶仍可呈波动式下降，并持续达537小时之久。,洗胃过程中的注意点,首次洗胃要充分，并保留胃管反复洗胃 昏迷病人要先气管插管 监测重度中毒病人的生命体征 与解毒治疗、内科治疗同时进行 洗胃后注意体表毒物的清除。,5、抗胆碱药,周围作用较强的抗胆碱药(节后抗胆碱药): 阿托品为其典型代表。还有山莨菪碱和樟柳碱。 中枢
13、性抗胆碱药: 常用的有东茛菪碱和苯那辛。 神经节阻断药: 美加明、潘必定、 骨骼肌松弛药: 简箭毒碱和三碘季铵酚等能和ACh争夺骨骼肌运动终板的N2受体,阻滞神经肌肉接头的正常传递,导致肌肉松弛。 其他: 新型抗胆碱药长效托宁和茄科植物。,（1）阿托品的用法,应根据病人具体情况，尽早首次给予足量的阿托品，不同中毒程度的首次用量分别为2.04.0mg、4.0 10.0mg、10.020.0mg。 根据需要，每2030分钟可重复半量至阿托品化。 毒蕈碱样中毒症状消失或出现阿托品化”反应:口干、皮肤干燥、脸红、和心率90100次/分,显示抗胆碱药用量足,可给予维持量。阿托品化维持剂量一般为 1 10
14、mg/h。 一旦全血ChE活力有所恢复，每24小时可减少1/5至1/2量。减少至每24小时仅给4mg时，或全血ChE活力恢复为60%以上时，可停用阿托品。,（2）阿托品使用要点,经呼吸道吸入中毒者,一般不需重复用阿托品。 阿托品足量用药不等于过量用药。更不要误认为阿托品用量越大疗效越好。正常人阿托品致死量为80120mg,儿童11mg或更小; 结合足量的胆碱酯酶(ChE)重活化剂,伍用中枢抗胆碱药。 在中毒后期或ChE已“老化”时应酌情给予小剂量阿托品。 不应把瞳孔扩大”和神志由昏迷转清醒”作为阿托品化的必备指标。并应正确分析心率的变化。,（3）阿托品中毒,阿托品有对抗有机磷中毒的毒蕈碱作用，
15、并对呼吸中枢有兴奋作用。 在阿托品应用后，患者可出现瞳孔散大，颜面潮红，腺体分泌减少，口干，肺部罗音减少或消失等症状。 如阿托品用量过大，则会出现谵忘，躁动或心率很快，体温很高等，称之为阿托品中毒。,初始阶段用扩瞳和皮肤发红做为阿托品化的指标。 用过量后瞳孔可回缩，皮肤可变黄白，因此扩瞳和皮肤发红只能做为早期阿托品化的参考指标。而口和皮肤干燥，血压心率偏高等指标较为可靠。 阿托品化和阿托品中毒的分界线在于患者出现小躁动。,（4）阿托品依赖现象,在用阿托品治疗病情稳定后的一段时间，当阿托品减量或停药时出现面色苍白、出汗、流涎、恶心、呕吐、腹痛等类似中毒反跳的受体兴奋表现，称为阿托品依赖现象。 它易发生于重度有机磷中毒， 阿托品用量较大， 维持时间较长 青壮年患者。,机理 可能与应用大剂量受体阻断剂阿托品后，使受体上调及乙酰胆碱在突触间隙积聚更多、释放增多有关。 可能是当胆碱酯酶恢复正常时，尚有部分神经末梢处乙酰胆碱仍高于正常，但其生理效应被阿托品拮抗，当减量时则示出胆碱能神经功能亢进症状。,
