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1、第六章,人类疾病动物模型 免疫缺陷动物,第一节,人类疾病动物模型 定义和意义,一、定 义人类疾病动物模型是指在医学研究中，在动物身上建立，或形成类似人类疾病动物。通过动物模型直接，或间接反映疾病的发生和发展过程，在了解疾病的基础上开创和改进、优化疾病的治疗。,二、使用人类疾病动物模型意义应用动物模型的意义主要表现在如下几个方面：(1) 避免人体实验造成的危害动物可以作为人类的替难者，可在人为设计的特定实验条件下反复实验研究。使用动物模型除了能克服在人类研究中经常遇到的伦理和社会道德限制外，还能采用某些不能应用于人类研究的方法和途径，甚至为了实验目的需要还可以损伤动物组织、器官以至处死。(2)
2、应用动物模型可研究平时不易见到的疾病平时临床很难见到放射病、毒气中毒、烈性传染病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾病的动物模型，供研究使用。,(3) 可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾病的动物模型有些疾病如免疫性、代谢性、内分泌和血液等疾病在临床上发病率低，人们可选用动物种群中发病率高的类似于人的疾病作为动物模型，也可通过不同方法复制这些疾病的动物模型从事研究工作。还有些疾病如肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化、遗传病、肺心病、类风湿等疾病发生发展速度缓慢，潜伏期长，病程也长，短的几年，长的十几年甚至几十年，有的疾病要隔代或者几代才能显性发病。大多动物由于生命周期比较短，在短时间内进行一代或几代
3、的观察就显得十分容易应用动物模型来研究就克服了以上不足。,(4) 克服复杂因素，增加方法学上的可比性临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患有一种疾病，有的几种疾病同时并存，即使某单一疾病，由于病人的年龄、性别、体质、遗传以及社会因素对其疾病发生发展都会有影响，产生不同的效果。而用动物复制的疾病模型，就可以选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、健康状态以及在相同的环境因素内进行观察研究，这样对该疾病及其发展过程的研究就可以排除其他影响因素，使得到的结果更加准确，也可单一变换某一因素，使实验研究的结果更加深入，增加了因素的可比性。,(5) 样品收集方便，实验结果易分析动物模型作为研究人类疾病的“代
4、替品”，便于实验操作人员按时采集所需各种样品，及时或分批处死动物收集样本，以便更好地了解疾病过程，完成实验目的，这点在临床是不易办到的。(6) 有利于更全面地认识疾病的本质有些病原体不仅引起人类发生疾病，也可引起动物感染，其临床表现各有特点，通过对人畜共患病的比较，可观察到同一病原体在不同的机体引起的损害，更有利于全面地认识疾病的本质。综上所述，动物模型在医学科学研究中做出了巨大的贡献。,三、动物疾病模型具有的特点 应再现所要研究的人类疾病，动物疾病表现应与人类疾病相类似； 动物能重复产生该疾病，最好能在2种动物体复制该病； 实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要； 动物要价廉
5、、来源充足、便于运送； 尽可能选用体型小的动物。,四、影响动物模型质量的因素1致模因素对动物模型复制的影响选择好致模因素是复制动物模型的第一步。应明确研究目的，清楚相应人类疾病的发生、临床症状和发病机制，熟悉致病因素对动物所产生的临床症状和发病情况，致病因素的剂量。,2动物因素对动物模型复制的影响复制动物模型的动物种类繁多，如实验动物、家养动物和野生动物。野生动物属自然生态类型，其微生物感染复杂，遗传背景不清楚，来源困难，很难饲养，因此不便使用；家养动物饲养方便，来源容易，但微生物控制不严，遗传背景不清楚也不提倡使用；应尽可能使用标准化实验动物。此外，动物种类、品系、年龄和体重、性别、生理状态
6、和健康因素等均对动物模型质量有不同程度的影响。,3实验技术因素对动物模型复制的影响(1) 实验季节动物体对外界的反应情况，同样受春、夏、秋、冬不同季节的影响，不同实验季节，动物的机体反应性在某些方面有一定的改变，这种影响在进行跨季节的动物模型实验时应引起重视。(2) 昼夜不同时间的影响实验动物的体温、血糖、基础代谢率、内分泌激素的分泌等随着昼夜的不同发生节律性的变化。在复制动物模型进行实验研究时，应注意实验中某种处理的时间顺序对结果的影响。,(3) 麻醉深度的影响在复制动物模型时往往需要将动物麻醉后才能进行各种手术，实施某些致模因素。不同麻醉药物和不同麻醉剂量有不同的药理作用和不良反应，如麻醉
7、过深动物处于深度抑制状态，甚至濒死状态，动物各种反应受到抑制，结果的可靠性受影响；麻醉过浅，在动物身上进行手术或实施某些致模因素，将造成动物强烈的疼痛刺激，引起动物全身特别是呼吸、循环、消化等功能发生改变，同样会影响造模的准确性。,(4) 手术技巧的影响在实验手术造模时，首先要选择好最佳的手术路线，以免过大、过繁的手术给机体带来影响。手术技术熟练与否也是影响因素，技术熟练可以减少对动物的刺激、创伤和出血，将提高造模的成功率。(5) 实验给药的影响在造模过程中给药是常规工作，但对造模也是影响因素，如给药的途径、剂量、熟练程度等影响。(6) 对照组对造模的影响在复制动物模型时常常因忽视或错误应用对
8、照的问题，而造成动物模型的失败或误导错误结论，应根据不同要求设置好对照组。,4环境因素和营养因素对复制动物模型的影响营养因素对复制动物模型，特别是长期实验，影响显著，应予以重视。如采用国家标准饲料则问题就会解决。造模过程中应注意给水量充分和给予符合卫生标准的饮水。环境因素是影响造模及其实验结果的重要因素，居住条件、饲料、营养、光照、噪声、氨浓度、温度、湿度、气流速度等任何一项都不容忽视。,第二节,人 类 疾 病 动 物 模型的分类,一.医学动物模型基本分类,1诱发性动物疾病模型是指以物理学、化学、生物学等致病手段，人为导致动物组织、器官或整体成为人类疾病动物模型；使其在功能、代谢、形态结构等方
9、面发生改变，即人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。,2自发性动物模型是指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生的疾病，或者由于基因突变的异常表现，通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。其中包括近交系的肿瘤疾病模型和突变系的遗传性疾病模型。,3抗疾病型动物模型是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此，可借以探讨何种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗病机制的研究。,4生物医学动物模型是指以动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中
10、风的理想动物模型；鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来被供作镰刀形红细胞贫血研究；兔胸腔的特殊结构用于胸外手术研究比较方便；但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研究人员应加以分析比较。,二、按系统范围分类,1疾病基本病理过程动物模型是指致病因素在一定条件下作用于动物后，所出现的共同性的功能、代谢和形态结构某些改变的动物模型。,2各系统疾病动物模型是指与人类各系统疾病相应的动物模型，如神经、心血管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病相应的动物模型。,A.神经系统1大鼠囊状脑动脉瘤 结扎大鼠颈总动脉，同时佐以脱氧皮质酮和高渗盐水处理，饲喂含有氨基丙睛的饲料，复制囊状动脉瘤模型，为研究人类脑动脉瘤与血液动
11、力学的关系、病变的发展及发病机理提供有益的帮助。,2结扎大鼠中动脉的大鼠卒中模型 结扎大鼠大脑中动脉，复制中风模型其优点是能产生非致命性的孤立性病灶损害，可提供长期的行为学和生物化学的研究。,3.维生素A缺乏引起的兔脑积水模型 选用雌性幼兔，饲以限制维生素A饲料，诱发兔脑积水。该模型优点是易复制，易收集胎兔和新生兔的标本样品，通过血清维生素A的监测，可控制血清中维生素A的浓度，有利进行生化和形态学的研究。,B.心血管系统1.动脉粥样硬化 长期以来用兔饲以高脂肪、高胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化的动物模型。给小型猪饲喂高脂肪、胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化病变，其解剖部位，病理特点均与人类相似，有时还伴
12、有心肌梗塞，较易饲养管理，小型猪是一种很好的模型动物。,2心肌缺血和心肌梗塞 电刺激法：雄性成年免麻醉后，用弱、强刺激(弱为0.81.6毫安，强为46毫安)交替刺激右侧下丘脑背侧核，复制心肌缺血动物模型；药物法；给大鼠、兔注射异丙肾上腺素，犬静脉给予麦角新硷制备冠状动脉痉挛模型；冠状动脉阻断法：应用大鼠、犬麻醉后,分离冠状动脉套上自制的冠状动脉压迫环，制备心肌缺血和心肌梗死模型。,3高血压 目前，应用最广泛的是日本学者培育的突变系SHR大鼠。该鼠自发性高血压的变化与人类相似，并且可产生脑血栓、梗塞、出血、肾硬化、心肌梗死和纤维化等变化。在SHR的基础上，又培育了两个亚系SHRSP和SHRSR，
13、前者出生后，除出现严重高血压外,90以上患脑卒中(脑出血和脑栓塞)；SHRSR则是抗脑卒个的自发性高血压大鼠。,C.呼吸系统 1用异性蛋白注射致豚鼠过敏症动物模型，包括支气管痉挛、哮喘和过敏性休克。1974年Petterson和Kelly发现狗可以对空气中过敏原(草、树、灰尘和猫抗原)引起过敏症的模型。主要表现为豚草花粉病、患犬出现眼结膜炎、鼻炎、重度搔痒性皮炎，血液内有抗豚草抗原的循环抗体，相当于人体免疫球蛋白IgE。这些是临床研究和生产检定过敏症的动物模型。,2慢性支气管炎和肺炎 70年代初学者应用SO2、烟雾、甲醛蒸气、辣性气体等制备诱发性猴、免、大鼠、小鼠的慢性支气管炎动物模型。,3.
14、肺气肿：1978年Kartinsky和Snider曾总结自发的和诱发的肺气肿动物模型，在马、兔、大鼠、小鼠中发现肺气肿。其中特别是花斑小鼠，自发性进行性全小叶肺气肿的模型，检到有遗传性弹力纤维合成障碍，把肺气肿的发生机制与弹力组织网遗传性结合成缺陷联系起来，为研究人类肺气肿的病因开拓了思路。,D.消化系统1先天性高胆红素血症模型：已发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀粉样变、羊和大鼠的先天性高胆红素血症动物模型。尤其是South-downe变种羊，因其先天性肝脏摄取有机阴离子缺陷(胆红素)，造成血中未结合的胆红素增高。,2小牛轮状病毒性肠炎模型：轮状病毒性肠炎对人类及许多动物都能引起感染，如小鼠、
15、兔、羊、猪等。在实验中发现人类与动物可交叉感染，小牛轮状病毒性模型有利于生产大量血清与抗原，便于手术、粪便特征容易监测，是传染病学、生理学研究较好模型。,3豚鼠溃疡性结肠炎模型：豚鼠口服变质角叉菜(从红海藻中提取)溶液，产生溃疡性结肠炎、临床表现与人类溃疡性结肠炎相似，是研究溃疡性的发病机理、综合症对全身影响，和治疗方法的模型。,E.泌尿系统1.诱发性肾小球肾炎模型：给兔、猫、狗注射异种抗肾血清、细菌抗原与肾组织复合抗原，以及抗原抗体诱发动物肾小球肾炎模型。,2.自发性肾脏疾患模型：如芬兰的Landrace羊羔中有一种发展迅速致死的肾小球肾炎，伴有肾小球免疫荧光复合物的沉积。狗、猫自发的免疫介
16、导肾小球肾炎动物模型。,3.继发性肾炎模型： 小鼠淋巴脉络膜炎、乳酸脱氢酶、鼠类的白血病病毒感染等均能复制继发性肾炎。,F.内分泌与代谢(1)手术糖尿病模型 ：自从德国的Won Mening将犬作胰腺全切除术，造成糖尿病后，陆续报道猫、大鼠、兔、猪、猴等切除80一90胰腺，并受到高糖饮食刺激后，引起永久性糖尿病。,(2)化学物质损伤胰岛细胞： 链脲佐菌素(STZ)一次腹腔或静脉注射30一100mgkg几天后可使狗、大鼠等动物产生永久性高血糖。 四氧嘧啶(A11oxan)一次静脉或腹腔注射30150mgkg，可复制糖尿病模型，但可造成肝、肾组织的损害，而且较多的资料证明，它在生理上不同于人类所患的糖尿病。,环丙庚哌,给大鼠连续给药4周后，可见高血糖症状。 鼠脑炎、心肌炎(EMC)病毒M型变异可诱发若干品系的成年小鼠糖尿病，如DBA2、CD-l、C3H、C57BL、BALBcj。,(3)遗传性及自发性糖尿病： kk小鼠由日本杂种小鼠交配得来的遗传性糖尿病小鼠，其生物特性类似ob小鼠，属先天遗传缺陷性小鼠。 C57BLks小鼠是一种具有db基因的近交小鼠，其表现多食肥胖及血糖升高，类似人类中年肥胖合并糖尿病。,
