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1、母胎 血型不合所致同种免疫及妊娠相关问题,高新医院 新生儿科 戴英达2013年 2月,ABO Rh,关于ABO血型不合溶血病HDN有关问题,ABO溶血病发生率及特点：,夫妻之间ABO血型不合（O型女性和非O型配偶）在人群中非常常见约占人群的25%。 但其导致的新生儿溶血病通常相对较轻贫血程度很少超过中度胎儿水肿更为少见 在O型母亲的A或B型新生儿中发生溶血的概率只有5%（1/20）,ABO血型不合导致的新生儿溶血病情相对较轻的原因：,1.在于胎儿和新生儿红细胞表面A（或B）抗原的抗原性相对较弱； 2.细胞表面的抗原位点较成人少； 3.组织细胞表面也有A（或B）抗原，IgG抗A（或B）抗体通过胎
2、盘进入胎儿体内后 经血型物质中和 组织细胞的吸附 部分抗体被处理掉 抗原抗体结合少且不牢固 4.而溶血程度较轻时，胎儿产生的胆红素可经母体完全代谢，所以绝大多数胎儿在宫内无异常表现,因血红细胞破坏减少，最终引起溶血的程度也较轻,母体IgG抗体A（或B）抗体效价与新生儿溶血程度,母体IgG抗A（或B）抗体效价1：512者需要采用更多的方法进行治疗，包括光疗、免疫球蛋白和换血治疗。即使有些效价1：64的新生儿也需要治疗 调查举例： O型血孕妇分娩的253例新生儿在98例A或B型的新生儿中 直接抗人球蛋白检测(DAT)阳性者49例 当母体IgG抗A（或B）效价1:64、1;256、1:1024时新生
3、儿DAT阳性率分别为14%、55%和86%,其中61.3%新生儿为O型 29.6%为A型 9.1%为B型,且随着母体抗体效价的增加 新生儿接受光疗、换血和免疫球蛋白治疗的比例也增加，在抗体滴度1:512时侵入性治疗显著增多。 故认为，母体IgG抗A（或B）效价有助于预测ABO血型不合新生儿发生严重高胆红素血症的风险 尤其是出院早的新生儿。,妊娠期是否需要治疗血型抗体的普遍筛查,孕前及孕期保健指南建议首次产前检查（妊娠613+6W）时，在必查项目中包括ABO和Rh血型； 在备查项目中，建议对Rh阴性孕妇检查抗D抗体的滴度 *母亲ABO血型的记录有助于确定出现症状和体征的新生儿是否为ABO溶血,妊
4、娠期ABO血型抗体效价筛查对于胎儿或新生儿溶血的治疗及有指导意义,从诊断方面来说A 与抗Rh血型抗体不同，母体ABO血型抗体阳性， 除胎儿红细胞抗原刺激产生时 自然界中许多与天然A或B血型抗原相似抗原成份也会使孕妇产生抗A或抗B抗体（如肠道寄生虫、某些免疫疫苗、诸多植物和动物类的食物等）使得血型抗体效价的检测结果呈现阳性反应，有时检测滴度甚至高达1:512以上。 也就是说孕有O型血胎儿孕妇妊娠期血型抗体效价检测结果也可能阳性，而此种情况下的检测显然毫无意义。,即使胎儿为A或B型血的孕妇血液ABO血型抗体呈现阳性时，也不一定都发生胎儿或新生儿溶血。原因有以下三个方面： (1)通过胎盘从母体进入胎
5、儿体内的少量抗体有时会被胎儿组织所清除或中和； (2)A、B血型的抗原性较高，胎儿红细胞表面的反应点较成人少，故胎儿红细胞与相应抗体结合也相对较少； （3）不同个体的抗体对抗原亲和力不同，同时破坏红细胞的能力也可能有差异 因此，母体血清抗体效价阳性时，并不能肯定胎儿一定会发生ABO血型不合导致的溶血,B,由于溶血发生的程度与红细胞表面包裹抗体有关外，更与所产生的IgG亚型有关，IgG1导致溶血的作用强，而IgG4则及有导致溶血作用 对发生血型不合性溶血的胎儿是否进行干预取决于溶血引起的贫血的程度因此妊娠期ABO血型抗体筛查对于胎儿或新生儿溶血治疗及有指导意义。*新生儿科对于新生儿溶血病的诊断不
6、依赖于、也基本不参考妊娠期ABO血型抗体效价的检测结果。,C,关于孕期抗体筛查问题 二种观点,一种：妊娠期ABO血型抗体筛查与HDN并无直接相关性这是因为，受累胎儿病情不仅由抗体效价决定还与其他一些因素相关: 这些因素包括 IgG抗体数量、亚型及其通过胎盘能力（有补充材料）抗体与抗原部位的亲和力网状内皮系统的成熟情况的功能以及胎儿性别等从成本效益的角度看，没有必要对孕妇进行ABO血型抗体筛查。另一种：妊娠期血型抗体滴度与HDN具有相关性，故建议在妊娠晚期对孕妇进行一次血型抗体筛查，以预测HDN的发生。,因此，对母亲血型为O型，其配偶为O型以外血型者，仍建议在妊娠晚期检查ABO血型抗体效价，根据
7、结果，充分告知孕妇，诊断ABO血型不合者在分娩时应取脐带血检查ABO血型抗体效价。,补充材料：IgG1和IgG重要性,妊娠妇女血清中针对血型不合丈夫的红细胞产生的IgG抗体及其效价，已成为诊断和预防治疗的主要依据，但临床实践中常常发现某些血型不合甚至出现IgG抗体高于正常范围并不发病的现象，为什么？ 有实验结果：发病组IgG1和IgG3的含量明显高于正常对照组（p0.05）这说明在ABO血型系统，母体血清中IgG1和IgG3的含量与发病有一定关系。 有报导IgG2和IgG4的含量虽然可以引起母体血清中抗体滴度增加，但对于新生儿发病则无影响。 实验结果有显示在HDN发病过程中，IgG1和IgG3
8、起着重要作用。从患儿及母体血清IgG亚型的构成来看，虽然仍以IgG1为主，但在患儿体内IgG1的比例要比母亲体内高6.45%而IgG3比例略低于母体。这表明IgG1通过胎盘进入胎儿体内的量比IgG3更多。在发病过程中，IgG1比IgG3起着更重要的作用。,对于抗体效价增高者是否需进行中药治疗？,南方医科大学的研究指导，在所检测的3947例孕妇中 孕妇为O型且配偶非O型者为1599例（40.5%） 其中产前抗A（或B）抗体效价1:64者1255例（78.5%）1:256者262例（16.4%） 即使以1:256为中药治疗的标准 所有检测孕妇中也有6.6%（262/3947）需要在妊娠期中药治疗比
9、例还是相当高。 （也有人持谨慎态度，要人们注意中药对胎儿的安全性问题）,发生胎儿/新生儿溶血后的围产期管理,ABO血型不合导致的严重胎儿宫内溶血罕见 妊娠期可能表现为胎儿胸水、腹水、肝脾肿大胎盘水中增厚，胎盘重量与新生儿体重之比可达1:41:3（正常1:7） 如果发生严重溶血，进行性的贫血可导致胎儿心输出量增加和血粘稠度下降，血流速度明显增加，超声胎儿大脑中动脉收缩期血流峰值是一次很好的监测指标。 相异观点：威廉姆斯产科学观点认为：“ABO同种免疫是一种儿科疾病，而不是产科关注的问题”。对ABO血型不合不需做产前诊断，因为不会引起严重胎儿贫血。但在新生儿期继续仔细观察，因为其高胆红素血症可能需
10、要治疗。,产科的任务在于妊娠期通过常规的产科超声检查，发现罕见的严重胎儿贫血和胎儿水肿，并在妊娠给与相应治疗，适时终止妊娠。 新生儿期应及早发现病理性黄疸，产后立即检测新生儿血型，对于A（或B）血型的新生儿进行早期胆红素水平监测和家属的健康教育，及时正确治疗高胆红素血症，防止核黄疸发生。,小结、建议,1 对于既往有严重新生儿ABO溶血史的孕妇进行孕期ABO血型抗体筛查 并通过超声检查胎盘厚度、羊水量、胎儿水肿以及胎儿大脑中动脉血流速度监测有无严重宫内溶血的发生。 若妊娠期发现胎儿有严重溶血表现，可以按照Rh血型不合胎儿严重溶血处理方法进行治疗，如应用免疫球蛋白、孕妇换血或胎儿宫内输血。,2 对
11、于无严重新生儿ABO溶血史的O型孕妇，当配偶为AB型时孕妇可在妊娠期进行抗体筛查，因为新生儿与母亲一定是血型不合。 3 对于无严重新生儿ABO溶血史的O型孕妇，当配偶为A或B型时 可在产后根据新生儿血型决定是否进行孕妇血型抗体检查，新生儿直接抗人球蛋白监测。 尤其是新生儿出院较早者，对于抗体效价较高者，可以推迟新生儿出院时间，加强生后最初几天新生儿黄疸检测，发现新生儿病理性黄疸者应及时转新生儿科治疗。,关于Rh溶血病的有关问题-基本概念方面,Rh阳性概率,当孕妇为Rh阴性（dd）时，如父方为Rh阳性纯合子（DD）则所有胎儿均为Rh阳性 如父方为Rh阳性杂合子（Dd），则50%的胎儿为Rh阳性
12、我国汉族人群中，RhD阳性个体Dd杂合型比例为7.4%9.0%，远低于国外水平。因而RhD阴性孕妇生育RhD阳性胎儿的概率高达95.5%96.3%,发病机制,Rh系统一般不存在天然抗体 Rh阴性孕妇第一次妊娠胎儿为阳性时，有可能通过胎母出血（feto-maternal hemorrhage FMH)机理，引起Rh同种免疫反应，这次免疫应答主要产生IGM抗D抗体，不能通过胎盘 当孕妇第二次妊娠胎儿仍为Rh阳性时，母血中的记忆B淋巴细胞因D抗原的再次免疫激活可在短时间内生成大量的IgG抗D抗体，可通过胎盘引起胎儿同种免疫反应。,免疫性胎儿水肿机理,大部分母胎RH同种免疫反应仅未来轻中度的胎儿溶血，
13、另有20%25%的胎儿因严重溶血出现1HF（immune hydrops fefalis)免疫性胎儿水肿 以往认为，1HF主要与贫血性心力衰竭有关，深入研究发现a 异常红细胞生成常导致胎儿肝脏结构破坏，引起门静脉和脐静脉高压胎盘水肿b 同时肝脏功能减弱 导致低蛋白血症，引起肢体渗透压降低，最终出现皮肤水肿、胸腔积液、腹水和心胞积液,什么是“外祖母学说”,母胎RH同种免疫性溶血很少发生于初次妊娠，除非在初次妊娠前曾有过Rh不同性的输血 Taylor提出“外祖母学说”（maternal grandmother fheory)以介绍初次妊娠发生的Rh同种免疫性溶血即RH阳性母亲妊娠RH阴性女胎时，母
14、体进入胎儿体内激发了Rh初次免疫；当女胎长大后妊娠Rh阳性胎儿时，即可因再次激活而产生严重的同种免疫反应 此外，ABO血型不合可减弱Rh血型不合的免疫致敏作用，因胎儿红细胞进入母体首先受到抗A抗B抗体的破坏 而且男胎比女胎更易使母体致敏，机制不明,患病风险,我国汉族Rh阴性仅为0.34%，由Rh血型不合所致的同种免疫性溶血的群体发病率很低，某些少数民族（如维吾尔族）发病率较高，抗D免疫球蛋白在国内许多地区并未使用，加上未来全球人口流动性增加，发病率可能升高 虽然不少资料显示母胎Rh血型不合发生FMH的比例高达90%以上，但最终导致同种免疫致敏的比例并不高，显示Rh阴性孕妇发生同种免疫受多种因素
15、的影响：（1）（2）（3）（4）（5）,1、一般认为，未行免疫预防的Rh阴性孕妇妊娠Rh阳性胎儿时，如无合并母胎ABO血型不合，发生母胎Rh同种免疫反应的风险为9.5%16%，其中约90%发生于分娩期间 2、存在母胎ABO血型不合时，发生风险率降至1.52% 3、人工流产后母胎RH同种免疫反应的风险为4%5% 4、自然流产后为2% 5、侵入性宫内操作也增加Rh致敏风险，其中羊膜腔穿刺为2%绒毛活检高达50%,症状出现百分率,当胎儿出现Rh同种免疫性溶血时1、约1/2患胎无症状而不需治疗2、1/4患胎生后出现黄疸3、另有1/4患胎出现IHF(免疫性胎儿水肿)其中有一半发生在妊娠34周前，由于免疫
16、预防和宫内治疗的进步，国外Rh同种免疫性溶血引发的IHF已大大减少,A 孕妇RH血型鉴定：孕妇RHD抗原表型检测一般采用盐水法除明确为RH阴性病例，尚有部分孕妇因RhD基因突变而表现为弱D抗原或部分D抗原（如：DVI,DEL表型个体）需采用间接抗人球蛋白试验和吸收放散试验进行鉴定 B 胎儿Rh血型的鉴定通过侵入性产前诊断技术（羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺、绒毛治疗等）获取胎儿组织是准确鉴定胎儿血型的主要方法，但是存在胎儿丢失风险 *如父亲为RhD阳性纯合型时，并不需要取羊水鉴定胎儿的Rh血型 *母血富集胎儿细胞后用聚合酶键反应技术和荧光原位杂交技术等进行胎儿Rh血型的分子诊断是一种无创性的产前诊断技术。避免了侵入性诊断技术可能产生的致敏反应以及对胎儿的不良影响,
