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1、晚期NSCLC一线化疗的规范化,方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,非小细胞肺癌诊治过程概述,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,治疗选择正从以组织学为基础的模式转变为以致癌驱动因子为靶点的模式,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,2013WCLC：加拿大癌症登记进行回顾性分析,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs “观察并等待”,Noonan K, et al. 2013 WCLC O
2、15.01.,“等待并观察组”错失化疗的患者：死亡风险显著上升200%,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs “观察并等待”,汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25,OS,化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立,晚期NSCLC治疗的转折,以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗,Delbaldo C. et a
3、l. JAMA 2004; 292:470,内容：,内容：,肿瘤异质性,肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变,EGFR敏感突变未知型,各种指南均不推荐TKI NCCN：对EGFR突变阴性或未知的患者，厄洛替尼不应作为一线治疗 肺癌高峰论坛共识：对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物；EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗,http:/ http:/ 患者可能出现迅速进展,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,EGFR敏感突变野生型/未知型,一线治疗尝试TKI增加风险 IPA
4、SS EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加18%，进展风险增加185% First-SIGNAL EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%，进展风险增加50% TORCH EGFR突变未知人群一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加24%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,TORCH研究：研究设计,E-GP,GP-E,首要终点：OS 次要终点：毒性、RR和PFS等,Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.,研究结果：非选择人群，一
5、线治疗化疗优于TKI,Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.,OS,PFS,吉西他滨/顺铂一线治疗的ORR是 二线治疗的近3倍,ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508,主要终点：PFS (预期两组的PFS相似) 次要终点： RR、6周DCR OS、EGFR突变型与野生型患者的OS PFS,顺铂：80mg/m2 d1 qd22 吉西他滨：1.25g/m2 d1+8 qd22最多6周期 贝伐单抗：15mg/kg d1 qd22 厄洛替尼：150mg/d,Thomas M, e
6、t al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,INNOVATIONS：研究设计,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,PFS,OS,研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKI,一项韩国回顾性真实世界研究 纳入 1164例： EGFR突变型 166 (14.3%) EGFR野生型275 (23.6%)EGFR未知型723 (62.1%),Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;80:191-6.,EGFR未知型TKI治疗未获益,未知型与野生型疗效更接近 治疗方案参照野生型更合理,Sun JM, et
7、 al. Lung Cancer. 2013;80:191-6.,EGFR未知型TKI治疗未获益,未知人群：能否基于临床特征来选择靶向药物？,36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,内容：,RRM1,ERCC1与DNA损伤修复,ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大 铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制,Journal of Clinical Oncology, 20
8、13, 31(8): 1050-1060.,ERCC1 mRNA表达与铂类疗效负相关,早期NSCLC预测标志物研究,Transl Lung Cancer Res 2013;2(3):208-221,Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.,ERCC1低表达的NSCLC接受含铂类方案生存期延长,N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.,ERCC1阴性的NSCLC接受含铂类治疗获益显著,Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-co
9、mplementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer.,M Cobo et al, JCO 2007,Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer.,M Cobo et al, JCO 2007,ASCO 2013：基于 ERCC1和RRM1表达的
10、 个体化化疗选择并不可靠,Bepler G, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2404-12,根据预测标志物选择方案的试验组疗效劣于对照组或相当,内容：,ECOG 1594:化疗疗效达到平台,TTP,ECOG 1594 Schiller JH et al. N Engl J Med 2002;346:92-8.,OS,Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似,ECOG 1594研究： 组织学类型既往的研究无
11、显著差异,JMDB研究 培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,OS(非鳞癌),OS(鳞癌),晚期NSCLC非鳞癌（尤其EGFR突变未知）患者： 优选培美曲塞,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,JMDB研究：基线特征与总生存期,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,Treat J,et al
12、.Lung Cancer 2012;76(2):222-7,晚期NSCLC非鳞癌患者一线化疗方案比较,相比其他三代化疗药物， 培美曲赛/顺铂方案一线疗效更优,延长总生存 降低毒性 延缓肿瘤进展,一线化疗的目的,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,优效性检验 P=0.005,预设的非鳞癌亚组分析显示： 培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优,优效性检验 p=0.033,腺癌亚组： 培美曲赛/顺铂显著延长OS,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,优
13、效性检验 p=0.027,大细胞癌亚组： 培美曲塞/顺铂显著延长OS,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,Yang et al, J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 688695.,非鳞癌,东亚裔亚组(EGFR突变状态未知)： 培美曲赛获益趋势与全球人群一致,一线方案的选择需考虑患者总生存获益,培美曲赛/顺铂一线治疗 唯一在非鳞癌患者中获得OS显著延长 东亚人群OS获益与全组一致，且均较全组延长6个月以上 东亚非鳞癌患者的OS达到21.2个月,延长总生存 降低毒性 延缓肿瘤进展,一线化疗的目的,化疗
14、方案的选择,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),恶心 P=0.004,呕吐 p=1.0,脱水 (任何分级) P=0.075,脱发 (任何分级) P0.001,疲乏 P=0.143,发热性中性粒细胞减少 P=0.002,患者(%),3/4级非血液学毒性反应,3/4级血液学毒性反应,培美曲赛/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著,延长总生存 降低毒性 延缓肿瘤进展,一线化疗的目的,Bearz A, et al, Lung Cancer 68 (2010) 264268,培美曲塞可能成
15、为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择,培美曲塞治疗NSCLC脑转移患者疗效的研究,培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率 虽然是回顾性研究，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生,ASCO 2010 W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047,两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析,培美曲塞治疗脑转移作用机制探讨,一些与培美曲塞同时应用的药物，如地塞米松或甘露醇可能会破坏血脑屏障，有利于培美曲赛的治疗 培美曲塞可能通过影响激肽酶的分泌和上调局部激肽酶B2受体，从而增加血脑屏障的通透性 P-糖蛋白在血脑屏障中发挥了外排泵的作用以决定血脑屏障的通透性 与原发性脑部肿瘤如神经胶质瘤相比，转移性脑肿瘤中P-糖蛋白的表达较低。低水平的P-糖蛋白可能也有助于培美曲塞通过血脑屏障，发挥疗效,小结,基于组织病理类型的化疗是目前一线化疗的重要参考标准 基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选 个体化的化疗方法仍需探索 培美曲塞是非鳞癌患者一线治疗的最佳选择,谢谢,
