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1、第十四章 心脏疾病药物和血脂调节药,Drugs Affecting the Cardiac Disease and Plasma Lipids Regulators,第一节 强心药物,充血性心力衰竭：由于心肌收缩力的损伤，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要； 强心药（正性肌力药）：加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭的药物； 分类：强心苷、受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂。,一、强心苷,地高辛,体内吸收迅速，用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利； 不宜与酸、碱类药物配伍； 毒性很大，安全性差。,二、受体激动剂,1受体激动剂：强心作用；副作用：加速心
2、律，升压作用。代表药物：多巴酚丁胺，治疗心力衰竭；,非多巴胺类药物,三、磷酸二酯酶抑制剂,作用机理：水解灭活cAMP和cGMP。 第一个上市药物： 氨力农：对心脏具有正性肌力作用，缓解心力衰竭症状，临床仅限于洋地黄等药物治疗无效患者的短期治疗； 副作用：血小板下降、肝酶异常、心律失常及低血压。,米力农：对PDE-III的选择性更高，强心活性更强，副作用少。,第二节 抗心律失常药物,一、抗心律失常药物的作用机制,降低自律性减少后除极与触发活动改变膜反应性而改变传导性改变有效不应期及动作电位时程而减少折返,二、抗心律失常药物的分类,钠通道阻滞剂：降低去极化最大速率或通量； 受体阻断剂：抑制交感神经
3、活性； 延长动作电位时程药物：抑制钾离子外流； 钙拮抗剂：抑制钙离子缓慢内流,1. IA类抗心律失常药物,奎尼丁,(9S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇,理化性质,白色无定形粉末，味苦； 溶于乙醇、乙醚，微溶于水； 奎宁环的N原子：碱性较强 奎尼丁硫酸盐：白色针状结晶，见光变暗；,体内代谢,2-羟基化,脱甲基化,烯基氧化,临床用途,抑制Na通道的开放，延长通道失活回复所需时间； 不影响钾和钙离子的通透； 临床用于治疗心房颤动、阵发性心动过速和心房扑动； 大量服用：蓄积中毒； 抑制地高辛的排泄，导致其在血浆浓度增加。,IA类其他药物,普鲁卡因胺、丙吡胺、西苯唑啉和吡美诺,2. IB类抗心律失常药物,
4、利多卡因,局麻药； 也可用于治疗室性心律失常；,3. IC类抗心律失常药物,普罗帕酮,1-2-2-羟基-3-(丙氨基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮,理化性质,白色结晶，无臭，味苦； 溶于乙醇、CCl4、热水；,临床用途,抑制心肌钠钾离子内流，降低心房和心室的兴奋性； 具有两个光学异构体：S构型和R构型，两者都具有钠通道阻滞作用； 具有受体阻断剂的结构片段，具有一定的受体阻滞活性； 临床用于室性或室上性异位搏动和心动过速、预激综合症等。,其他Ic类药物,氟卡尼、恩卡尼和莫雷西嗪,4. 钾通道阻断剂,III类药物，抑制钾离子外流作用,盐酸胺碘酮,(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-(2-(二乙氨基)
5、乙氧基)3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐,理化性质,类白色或淡黄色结晶粉末，无臭无味； 易溶于氯仿、甲醇钠，溶于乙醇，微溶于丙酮、乙醚，不溶于水； 避光密闭储存； 在有机溶液中的稳定性好于水溶液。,代谢,脱乙基化反应，生成去乙基胺碘酮； 代谢产物同样具有类似的药理作用。,临床作用,广谱抗心律失常药物； 对、受体具有非竞争性阻断作用，对钠钙通道具有一定的阻滞作用； 副作用：甲状腺功能紊乱，大剂量时发生低血压和心力衰竭。,5. II类受体阻断剂和IV类钙离子拮抗剂,受体阻断剂：抗心律失常的首选药物； 钙离子拮抗剂：使用也较广泛。,第三节 抗心绞痛药物,心绞痛的病理基础：心肌耗氧量增加、冠状动脉供氧不足；
6、 抗心绞痛药物：降低心肌耗氧量,分类,硝酸酯或亚硝酸酯类 钙拮抗剂 受体阻断剂,硝酸酯类药物作用机制,血管内皮细胞能够释放血管内皮舒张因子，即一氧化氮（NO），它能激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP 含量，从而松弛血管平滑肌。 硝基酯类扩血管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中通过生物转化产生NO，从而舒张血管。,连续使用后，体内“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭，从而出现耐药性； 与1,4-二巯基-3,3-丁二醇同服，可避免耐药性的发生。,硝酸甘油,1,2,3-丙三醇三硝酸酯,理化性质,浅黄色无臭带甜味的油状液体； 低温下可凝固为两种晶形：稳定性和不稳定性； 具有挥发性； 具有爆炸性，不宜以纯品形式放置和
7、运输。,临床用途,舌下含服，通过口腔黏膜迅速吸收，避免首过效应； 在肝脏中经过谷胱甘肽还原酶还原生成二硝酸代谢物，其扩张血管的作用仅为硝酸甘油的1/10。,硝酸异山梨酯,1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯,理化性质,白色结晶性粉末； 易溶于丙酮和氯仿，微溶于水； 室温下呈干燥状态较稳定； 遇强热会爆炸； 结晶：稳定性和不稳定性，不稳定性会转化为稳定性；药用是稳定性结晶； 酸或碱条件下容易水解。,硝酸异山梨酯在体内代谢成为2-单硝酸异山梨酯和5-硝酸异山梨酯，两者均有抗心绞痛作用，且半衰期延长； 5-硝酸异山梨酯开发上市，副作用小。,临床用途,长效的抗心绞痛药物，还可用于心绞痛
8、、冠状循环功能不全、心肌梗死等预防。,第四节 血脂调节药,血脂主要有胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和磷脂等组成； 高血脂：导致动脉粥样硬化，继而产生各种心脑血管疾病。,一、血脂的化学和生物化学,胆固醇的合成和降解； 甘油三脂和磷酸酯的合成和降解；,3. 脂蛋白的分类和相互关系,血脂通常与载脂蛋白结合，以水溶性的脂蛋白形式存在。 最常见的脂蛋白有乳糜微粒（CM），极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中密度脂蛋白（IDL）和高密度脂蛋白（HDL）。,二、血脂调节药物,羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂：降低胆固醇和LDL； 苯氧乙酸酯类和烟酸类：降低甘油三酯和VLDL。,1
9、. HMG-CoA还原酶抑制剂,羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)是在体内生物合成胆固醇的限速酶，通过抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平。,洛伐他丁成为第一个HMG-CoA还原酶抑制剂,洛伐他丁,1S-1(R)，3，7,8(2S,4S)8-2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基-1-萘酯,理化性质,白色结晶粉末； 易溶于氯仿、DMF、丙酮，略溶于甲醇、乙醇等； 六元内酯环容易发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物； 在酸或碱性水溶液中，内酯环迅速水解，产物羟基酸较为稳定。,体内代谢,临床用途,降脂作用明显，
10、耐受性好，无严重不良反应。,其他天然HMG-CoA还原酶抑制剂,亲水性增加，对肝组织有更好的选择性，减少副作用,氟伐他丁钠,()-(3R, 5S, 6E)-7-3-(4-氟苯基)-1-(异丙基吲哚-2-基)-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠盐,理化性质,白色粉末； 有吸湿性； 溶于水、甲醇、乙醇； 对光敏感。,临床用途,强效降血脂功效； 抗动脉硬化的潜在功能，降低冠心病的发病率。,其他HMG-CoA还原酶抑制剂,HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系,1. 3,5-二羟基羧酸是活性必需基团，含有内酯环的化合物属于前药，水解开环产生活性； 2. 3,5-二羟基的绝对构型必须与洛伐他丁中的一致； 3.
11、改变C5和环状部分的距离会使活性减弱或消失。,十氢萘环是活性必需的； 酯侧链的构型对活性影响不大，若酯换成醚，则活性降低； 当R为羟基时，亲水性增加，对某些细胞显专属性；,4-氟苯基与中心芳环不能共平面； R为芳烃比烷烃时的活性高,2. 苯氧乙酸酯类药物,氯贝丁酯,前药型药物,体内代谢,合成路线,吉非贝齐,5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸,理化性质,白色固体，几乎不溶于水和酸性溶液，溶于碱性溶液；,临床用途,降低总胆固醇和甘油三酯的水平，减少冠心病的发病几率，特别适用于VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯水平升高导致的高血脂症以及糖尿病引起的高血脂； 同时能提高HDL的水平。,普罗布考,硫原子取代原来的O原子，抗血脂活性更好； 叔丁基是活性必需基团。,3. 烟酸类,烟酸类降血脂药物基本上是烟酸的前体药物，在体内分解生成烟酸后显现活性； 代表药物：5-氟烟酸、烟酸肌醇酯、烟酸生育酚酯等； 烟酸主要是抑制脂肪酶的活性，使脂肪组织中的甘油三酯不能分级释放出游离脂肪酸。,
