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1、阿司匹林和胃肠道出血南京大学附属鼓楼医院消化科 徐肇敏,阿司匹林作为解热止痛药长期用于临床目前广泛用于预防血栓栓塞性疾病大量循证医学证据:阿司匹林作为抗血小板药物,预防血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处-广泛用于冠 心病、脑血管疾病和外周动脉疾病，尤其对急性冠脉综合征（ACS）和植入药物洗脱支架（DES）患者阿司匹林通过抑制环氧化酶，一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面可损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，极严重时可致患者死亡问题已引起了消化和心脑疾病专家的重视和讨论，达成了共识意见,一、了解阿司匹林在预防心脑疾病中的应用情况：阿司匹林应用越来越广泛，疗程也越来越长从血栓栓塞性疾病的一级
2、预防到二级预防一级预防对象：非心血管病患者，目的避免或推迟首次心血管病事件二级预防对象：已确诊心血管病患者，其目的是减少再发生心血管病事件（心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡）阿司匹林是二级预防的主要措施之一，但在心血管病的一级预防中的价值仍有不完全相同意见,抗血小板药物预防血栓栓塞性病有较多共识，介绍三个共识1、阿司匹林用于心脑疾病一级预防的最新指南：（ 2009美国USPSTF修订了阿司匹林一级预防的指南）2、动脉粥样硬化性疾病一级预防中国专家共识(2009年4月12日正式启动，6 月12日完善)3、抗血小板药物在缺血性卒中/短暂性脑缺血 发作（TIA）的二级预防中的规范(我国专家发表在200
3、9年中华内科杂志上),1、阿司匹林用于心脑疾病一级预防的最新指南：（ 2009美国USPSTF修订了阿司匹林一级预防的指南）1）45-79岁男子降低心肌梗塞的获益超过增加胃肠道出血的风险时，推荐服用阿司匹林2）55-79岁的妇女在降低缺血性脑卒中的获益超过增加胃肠道出血的风险时，推荐服用阿司匹林3）在80岁以上老年人群中，现有的资料不足以评价阿司匹林用于一级预防的效益和风险4）不推荐55岁以下妇女用阿司匹林预防脑卒中，或45岁以下男子用阿司匹林预防心肌梗塞,因此阿司匹林进行一级预防能显著减少心血管事件，预期获益是男性减少心肌梗塞，女性减少缺血性脑卒中阿司匹林显著增加胃肠道出血的风险，故使用前需
4、估计患者的十年心血管病风险，并结合年龄评估获益-风险比是否合理，阿司匹林的推荐剂量是75-100mg/d,2、动脉粥样硬化性疾病一级预防中国专家共识(2009年4月12日正式启动，6 月12日完善)45-79岁男性,10年冠心病危险4%-12%,无胃肠出血高危险因素55-79岁女性,10年脑卒中危险3%-11%,无胃肠出血高危险因素糖尿病患者40岁以上,或30岁以上伴有一项其他心血管病危险因素如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿高血压但血压基本控制（150/90mmhg），同时有下列情况之一（1）50岁以上；（2）有靶器官损害，包括血浆肌酐中度增高； （3）糖尿病合并下列三项及
5、以上危险因素的患者（1）血脂异常；（2）吸烟；（3）肥胖；（4）50岁以上；（5）早发心血管病家族史其他10年心脑血管疾病事件危险10%的中高危患者30岁以下人群缺乏用阿司匹林进行一级预防的证据，故不推荐使用80岁以上老人胃肠道出血风险明显增高，阿司匹林应慎用,3、抗血小板药物在缺血性卒中/短暂性脑缺血 发作（TIA）的二级预防中的规范(中国专家发表在2009年中华内科杂志上)大量临床研究证明抗血小板药物在缺血性卒中短暂性脑缺血发作（TIA）的二级预防的疗效各国的指南也强烈推荐抗血小板药物治疗为缺血性卒中/TIA二级预防的主要措施,国际抗栓临床试验协作组对既往有缺血性卒中/ TIA病史人群在平
6、均发病29个月行分析显示：每治疗1000例可减少（366）例严重血管性事件发生其每治疗1000例可减少（255）非致死性脑卒中复发获益远大于出血风险因此对于非心源性缺血性卒中，建议抗血小板药物预防卒中复发，而不能用其他药物代替对于TIA和小卒中后7日内的卒中复发风险为8%12%，提示TIA和小卒中后，患者尽早开始预防用药,国际和中国二项20000例急性缺血性卒中患者发病后48小时内开始应用160mg/d和320mg/d,结果每治疗1000例减少非致死性缺血性卒中7例、死亡4 例，但增加出血2例，综合分析获益1%近期回顾研究证实，尽早启动卒中二级预防措施，能使TIA和小卒中后患者90天内卒中复发
7、风险降低80%提示早期使用抗血小板药物可预防卒中复发的依据北京一流调1984-2004年首次或复发缺血性脑卒中的发病率以8.7%的速度递增牛津社区卒中规划对290例TIA患者研究TIA后十年主要血管事件仍维持在高水平 提示抗血小板药物应长期应用,建议 I：1）非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和原因不明性）为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他药物代替2）缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板药物3）如果没有禁忌症，应该长期使用抗血小板药物,建议II：氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）、缓释双密达莫（200mg
8、/d）和阿司匹林（25mg/d）复方制剂（2次/日）均可作为首选药物依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险及费用进行个体化治疗动脉粥样硬化性缺血性脑卒中/TIA以及以往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病患者，优先考虑阿司匹林（50-325mg/d）,伴有不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗死或冠脉支架置入术患者，可给以氯吡格雷和阿司匹林联用（氯吡格雷首剂300mg/d，以后75mg/d）+阿司匹林（75-150mg/d），治疗应持续9-12个月近期脑动脉支架置入术后，首次给以氯吡格雷300mg/d，以后氯吡格雷（75mg/d）联合阿司匹林（75-125mg/d）治疗，治疗30天后改为阿司匹林（
9、50-325mg/d）9-12个月，重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择不适于抗凝的心源性脑栓塞患者，应给以抗血小板治疗,阿司匹林导致胃黏膜损伤的病例例一、阿司匹林的二级预防用药病例72岁 男性 有糖尿病史十余年，一直服用降糖药，四年前发生脑梗塞，后遗症口齿不清，行动迟缓，后每天服用拜耳阿司匹林100mg/d，共四年一个月前出现间断黑便，无上腹痛，二天前又出现黑便伴头晕来医院检查，便隐血强阳性，HB33g/L，胃镜见自胃体至窦部不规则的隆起，表面糜烂，易出血,阿司匹林导致胃黏膜损伤的病例例二、阿司匹林一级预防用药物病例男性，75岁，有高血压史，已经服用阿司匹林三年，入院前突然出现较多柏
10、油样大便，伴头晕，无上腹痛HB7g/L，胃镜见胃窦一2.5cm大溃疡。经PPI治疗好转例三、阿司匹林一级预防用药物病例女性，70岁，上午8时行胃镜检查，诊断慢性浅表性胃炎，取活检窦、体组织二块，晚上7时，饭后突然呕血、暗红色便，伴心慌、出汗。入院查HB8g/L，自述下午5时左右服阿司匹林100mg，服前将药片碾碎，既往有阿司匹林二年史。考虑导致出血的直接诱因是下午5时左右服阿司匹林，引起活检部位出血,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 (发表在中华内科杂志2009年第7期)共识旨在告诫和敦促临床医生在进行抗血小板治疗的同时应注意预防消化道损伤，并与消化科医生协作，防患于未然，使更多
11、心脑血管病患者从抗血小板治疗中获益共识主要针对治疗心脑血管疾病常规使用的小剂量阿司匹林，不包括其他非甾体消炎药类（NSAIDs）药物,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识一、流行病学二、阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制三、抗血小板药物所致消化道损伤的特点：四、长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五、抗血小板药物消化道损伤的处理六、总 结,流行病学阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗，即使 小剂量阿司匹林也会增加消化道损伤危险性，阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高目前，美国约有5000万患者服用阿司匹林，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后接受双重抗血小板治疗的患
12、者为120万在中国，因PCI而需要双重抗血小板治疗的患者，2005年登记数量为10万，2008年约为16万国内尚无小剂量阿司匹林使用情况的大规模流行病学调查资料,阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制阿司匹林：局部作用：对消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷 脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒 性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障2. 全身作用：抑制环氧化酶（COX）导致前列腺素（PG）生成减少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小剂量阿司匹林主要抑制COX-1进而使PG合成减少PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌促进上皮
13、细胞增生，从而对胃黏膜起保护作用,氯吡格雷与阿司匹林不同，通过抑制血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用，而氯吡格雷可阻碍已受损消化道黏膜的愈合,抗血小板药物所致消化道损伤的特点：1发生时间：服药后12个月内消化道损伤的高发阶段，3个月达高峰 2. 与剂量的关系：一般阿司匹林的抗栓作用不随剂量增加而增加，但消化道损伤随剂量增加而明显增加100 mg/d、100200 mg/d、200 mg/d总出血事件发生率3.7% 11.3%
14、9.8%因此建议阿司匹林长期使用的最佳剂量为75100 mg/d3. 与剂型的关系：尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜直接损伤作用明显降低，但还无临床证据表明泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险,抗血小板药物所致消化道损伤的特点：4. 与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年 龄越高，危险越大，因此在使用时应权衡利弊小剂量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性溃疡穿孔的发生率：年龄65岁者为1.1%；年龄65岁者为10.7%5. 与幽门螺杆菌感染的关系：Hp感染加重阿司匹林的消化道损伤作 用，提示Hp感染显著增加十二指肠溃疡的危险性。因此在开始长期抗血小板治疗之前，条
15、件建议患者应检测并根除Hp6、联合用药：不同抗血小板药物发生上消化道出血的OR值分别为： 低剂量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，双嘧达莫1.9，维生素K拮抗剂 (VKA)1.8；而氯吡格雷与阿司匹林联合时为7.4，阿司匹林与VKA 联合时为5.3，阿司匹林与双嘧达莫联合时为2.3联合用药可显著增加消化道出血的危险性,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防为最大程度地减少抗血小板治疗的消化道损伤，建议临床医生采取标准化的流程进行评估和筛查1识别高危人群：65岁以上人群同样可从阿司匹林和氯吡格雷使用中获益，并其绝对和相对获益比65岁以下人群更为显著；但高龄也是消化道损伤的独立危险因素，随着
16、年龄增加，消化道保护机制受到破坏或减弱。对于65岁以上的老年人，尤其应用双重抗血小 板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100 mg/d既往有消化道疾病史的出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍，如继续服用阿司 匹林，1年内复发率约为15%危险因素还包括：Hp感染，吸烟和饮酒，合并应用NSAIDs或糖皮质激素，联合多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防2合理联合应用抗血栓药物：阿司匹林与其他抗血小板/抗凝药物联合应用明显增加严 重消化道出血发生的危险， 因此，应尽量避免联合用药，尤其是高危人群如植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗血小板治疗，故高危患者应尽量选择裸金属支架抗凝治疗不直接导致消化道损伤，但会加重已存在的消化道损伤，联合应用抗血栓药物的必须有明确的适应证，且应同时给予PPI3检测Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，推荐的筛查方法为13C/14C呼气试验、粪便Hp检测，检测前需要停用抗生素及铋剂至少4周，停用PPI至少7d,
