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1、1研究报告摘要研究报告摘要药品注册申请人药品注册申请人江苏正大天晴药业股份有限公司研究药物名称研究药物名称注射用比阿培南研究名称：研究名称：注射用比阿培南治疗呼吸系统和泌尿系统急性细菌感染的多中心、随机、盲法平行对照临床试验研究总结研究人员：研究人员：黄文祥冯 萍施 毅葛京平张劭夫宋诗铎张道友喻艳林本研究的参考文献目录：本研究的参考文献目录：1. 药品注册管理办法, 国家食品药品监督管理局令 第 17 号2.药物临床试验质量管理规范，国家食品 药品监督管理局 2003 年3.戴自英.实用抗菌药物学（第二版）.上海上海科学技术出版社,1992：1361374.OMEGACIN使用说明书研究时间：
2、开始时间研究时间：开始时间2005 年 12 月 1 日结束时间结束时间 2006 年 11 月 1 日研究目的：研究目的：对江苏正大天晴药业股份有限公司研制的注射用比阿培南进行临床试验，客观评价其抗感染的临床疗效及安全性。研究方法：研究方法：多中心、随机、盲法平行对照的临床试验计划受试者数计划受试者数：根据药品注册管理办法 ，试验结束时试验组应至少完成 100 例，对照组应至少完成 100 例。考虑到病例脱落等原因，本研究入组病例共 217 例，其中试验组 109 例、对照组 107例。分析的受试者数：分析的受试者数：本次研究共纳入 217 例病例，在试验期间因各种原因脱落或剔除的病例数为
3、9例，其中有 1 例未接受药物治疗；试验组 5 例，对照组 4 例，试验组与对照组剔除脱落率为 4.59%与 3.70%。试验组与对照组纳入 FAS 分析集的病例分别为 106 例与 106 例，纳入 PPS 分析集的病例分别为 104 例与 104 例，纳入安全性分析集的病例分别为 109 例与 107 例。入选标准：入选标准：(1) 年龄 1865 岁的住院或门诊患者（慢性支气管炎急性发作者可至 70 岁） ；性别不限；(2) 经临床和实验室确诊的中、重度急性细菌感染；(3) 试验前未用过其它抗菌药物或用后确证无效者(有临床表现，且必须细菌培养仍阳性)；(4) 患者已签署知情同意书。* 疾
4、病严重程度据患者体温、症状（包括特异性症状与非特异性感染中毒症状） 、体征、辅助检查综合判断。排除标准排除标准(1) 对-内酰胺类药物有过敏史，或有严重过敏性疾患史者；2(2) 有严重心、肝（AST、ALT 超过正常值上限 1.5 倍） 、肾（BUN、Cr 超过正常上限）疾患或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者；(3) 有精神、神经系统疾患者；(4) 晚期肿瘤患者；(5) 妊娠、哺乳期妇女；(6) 依从性差，难以完成治疗者；(7) 生命垂危，不能完成疗程者；(8) 3 月内参加过新药临床试验或参加过同品种临床试验；(9) 免疫功能缺陷者；(10) 吸毒者。剔除标准剔除标准入组后发现不符合入选
5、标准；入组后发现符合排除标准；入组后未用药；受试药物的规格：受试药物的规格：注射用比阿培南，规格为 300mg受试药物的批号：受试药物的批号：20051018受试药物用法用量：受试药物用法用量：注射用比阿培南每次 300mg，每日 2 次，静滴，疗程 714d。对照药物的规格：对照药物的规格：注射用亚胺培南西司他丁钠,规格为 500mg对照药物的批号：对照药物的批号：S1159对照药物用法用量对照药物用法用量：注射用亚胺培南西司他丁钠每次 500mg，每日 2-3 次，静滴，疗程 714d。疗效判断标准疗效判断标准按痊愈、显效、进步、无效四级评定。1.痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查四
6、项均恢复正常。2.显效：病情明显好转，但上述四项中一项未完全恢复正常。3.进步：用药后病情有所好转，但不够明显。4.无效：用药后 72 小时病情无明显进步或有加重者。痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。3统计方法：统计方法：(1)计数资料用2检验(2)计量资料用 F 检验或 t 检验(3)等级资料用 Ridit 分析或秩和检验(4)考虑多中心效应时，计数资料或等级资料比较用CMH2检验。统计软件包：数据管理采用 EpiData3.0，采用双份独立输入，核对无误后进行统计分析。统计分析采用SAS9.1.3 软件编程分析。结果和结论结果和结论结果：结果：如本研究结果所示， FAS 集，试验组与对
7、照组的痊愈率分别是 76.42%和 67.92%,有效率分别是 93.40%和 88.68%，PPS 集，试验组与对照组的痊愈率分别是 77.88%和 69.23%,有效率分别是 94.23%和 89.42%，结果无统计学意义(P0.05)；试验组分离出的 89 株致病菌的清除率是98.82%，对照组分离出的 79 株致病菌的清除率是 93.67%，结果无统计学意义(P0.05)。试验组与对照组的不良反应发生率为 7.34%和 6.54%，两组不良事件发生率比较差异无统计学意义（=1.0000） 。两组不良事件均以胃肠道反应、头昏、输液局部刺激症状为主，反应大多轻微，勿需特殊处理，在停药后均自
8、行恢复。试验组发生 1 例严重不良事件，对照组未发生严重不良事件。结论结论: :江苏正大天晴药业股份有限公司研制的注射用比阿培南治疗细菌性感染是安全、有效的。报告日期：报告日期：2006.11.162006.11.164伦理学相关资料伦理学相关资料注册机构的批准注册机构的批准本研究在全国 6 个研究中心开始前， 获得国家食品药品监督管理局核发的临床研究批件(批件号为 2005L02010)。伦理委员会的批准伦理委员会的批准每个中心由研究者负责将研究方案和所有提供给病人的相关材料（包括有助于病人知情同意的须知信息和研究说明资料）提交给相应的伦理委员会。研究开始之前必须得到伦理委员会书面批准文件。
9、根据 GCP 的指导原则，研究方案的任何修改需经伦理委员会同意。如果这些修改可能会给病人带来危害，应更新知情同意书的内容，并需征得参加研究病人的签署同意。临床研究应遵循赫尔辛基宣言和国家有关临床试验研究规范、法规，在没有得到有关部门的同意之前不能进行该临床研究。本研究组长单位重庆医科大学附属第一医院国家药品临床研究基地于2005年10月8日首先获得伦理委员会书面批准文件，之后试验在6个研究中心正式依次启动。研究的伦理学要求研究的伦理学要求本研究依照药物临床试验质量管理规范和中国法规进行，其中包括在当地适用的赫尔辛基宣言(2000年版本)。病人须知和知情同意病人须知和知情同意在向受试者充分解释研
10、究目的，方法和潜在的危险性后，研究者负责获得参加研究的每个受试者的书面知情同意。在获得知情同意以前，不得进行任何与研究有关的操作。受试者试验数据需记录于病例报告表中。告知病人的信息中应包括以下内容：试验目的和程序、参加临床研究可能得到的益处和可能出现的副作用、其他可选择的治疗方法、每个病人都有权利在无任何特殊理由的情况下退出该临床研究、每个病人的隐私将得到保护、如在临床研究中出现与研究药物有关的损害时，将得到研究者的积极治疗和申办者给予的适当补偿。5试验研究人员试验研究人员这项多中心研究在全国的6家医院进行。医院名称及主要研究者姓名见下表：参加医院及研究者目录：参加医院及研究者目录：医院名称医
11、院名称主要研究者主要研究者重庆医科大学附属第一医院黄文祥四川大学华西医院冯萍南京军区南京总医院施毅南京军区南京总医院葛京平济南军区总医院张劭夫天津医科大学第二医院宋诗铎皖南医学院弋矶山医院张道友皖南医学院弋矶山医院喻艳林统计单位统计单位生物统计负责人生物统计负责人重庆医科大学卫生统计学教研室周燕荣6缩略语缩略语 C摄氏度AE不良事件ALT丙氨酸氨基转移酶BPC血小板BUN血尿素氮CMHCochran-Mantal-Haenszel 分析Cr肌酐CRF病例报告表EC伦理委员会g克GCP药物临床试验质量管理规范HB血红蛋白FAS意向治疗 (人群)IU国际单位+血钾Kg千克L升mg毫克mL毫升mm3
12、立方毫米a+血钠PPS符合方案人群RBC红细胞计数SAE严重不良事件SFDA国家食品药品监督管理局TBI总胆红素g微克mol/L微摩尔/升WBC白细胞7引引引引言言言言比阿培南（Biapenem）是由日本 Lederle 公司和美国氰胺公司开发的注射用 1-甲基碳青霉烯类抗生素，已于 2002 年 3 月在日本批准上市，目前正在美国进行期临床试验。本品和美罗培南、亚胺培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌 （包括耐药的绿脓杆菌） 、 厌氧菌等均具有较强的抗菌活性； 对-内酰胺酶稳定； 对 DHP-1的稳定性较亚胺培南强。较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南
13、肾毒性小，能单独给药；并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强 24 倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强 48 倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢支炎急性发作、肺炎、肺脓肿、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。为评价江苏正大天晴药业股份有限公司和上海医药工业研究院共同研制开发的注射用比阿培南的临床疗效和安全性，经国家食品药品监督管理局批准同意（批件号：2005L02010） ，由重庆医科大学附属第一医院（负责单位） 、四川大学华西医院、南京军区南京总医院、济南军区总医院、天津医科大学第二医院、皖南医学
14、院弋矶山医院进行临床研究。一、试验目的一、试验目的本研究采用注射用亚胺培南西司他丁钠为阳性对照药， 随机、盲法、平行对照多中心治疗中、重度急性细菌性感染（包括呼吸道感染、泌尿系统感染） ，以评价注射用比阿培南的有效性与安全性。二、二、试验设计试验设计本药属化学药品 3.1 类，按药品注册管理办法和抗菌素临床研究指导原则 ，采用随机双盲法进行平行对照临床试验。1对照因注射用亚胺培南西司他丁钠目前国内尚无上市产品，故采用药理性质基本相同的碳青霉烯类抗菌素-注射用亚胺培南西司他丁钠为对照药。2随机对入选病人按分层分段对应随机法分为试验组和对照组，用 SAS9.13 软件通过计算机形成多中心随机设盲表
15、。3重复按 SFDA药品注册管理办法规定，试验病例数至少应100 对（200 例），考虑临床可能出现脱落病例，实际病例按120 对（240 例）入组，分 6 个试验中心进行。4盲法设盲工作由统计人员及申办者进行，设盲表一式两份，交研究负责单位保存。三、病例选择标准三、病例选择标准1.病种8中、重度细菌性感染。(1) 下呼吸道感染: 肺炎、支气管扩张伴感染、慢性支气管炎急性发作等。(2) 泌尿系统感染: 急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、复杂性尿路感染等。2. 细菌学要求:(1)革兰阴性菌嗜血杆菌属、大肠埃希氏菌属、克雷白菌属、不动杆菌属、假单胞菌属、 莫拉菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆
16、菌、摩根菌属、志贺氏菌等敏感菌。(2)革兰阳性菌葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌等敏感菌。*细菌培养阳性率力争达细菌培养阳性率力争达 8080四、纳入标准四、纳入标准(1) 年龄 1865 岁（慢性支气管炎急性发作者可至 70 岁）的住院或门诊患者；性别不限；(2) 经临床和实验室确诊的中、重度细菌（敏感菌）感染；(3) 试验前未用过其它抗菌药物或用后确证无效者(有临床表现，且必须细菌培养仍阳性)；(4) 患者已签署知情同意书。* 疾病严重程度据患者体温、症状（包括特异性症状与非特异性感染中毒症状） 、体征、辅助检查综合判断。五、排除标准五、排除标准( (拒纳标准拒纳标准) )(1) 对-内酰胺类药物有过敏史，或有严重过敏性疾患史者；(2) 有严重心、肝（心功能分为四级，属 34 级者，AST、ALT 超过正常值上限 1 倍） 、肾（Cr超过正常上限）疾患或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者；(3)活动性肺结核者或合并有肺癌、 脓胸、 影响肺的胶原病、 囊性纤维化等影响研究
