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1、外周T细胞淋巴瘤诊断及治疗新进展,中山大学肿瘤医院 化疗科,淋巴瘤(T VS B),好彩是B细胞！,T细胞,真倒霉!,淋巴瘤(T VS B),B细胞淋巴瘤 方案多，效果好 有效药物多 DFS OS,T细胞巴瘤 方案少，效果差 有效药物少 dsf os,WHO分类:各亚型比例,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究,24%,5%,6%,6%,6%,22%,31%,弥漫大B细胞(DLBCL) 滤泡(FL) 小淋巴细胞(SLL) 套细胞(MCL) 周围T细胞 结外边缘区(MALT) 余下各亚型,T/NK细胞淋巴瘤 (WHO 2001),白血病/弥漫性 1. 前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-A
2、LL/T-LBL） 2. 慢性（幼）淋巴细胞白血病（T-CLL/PLL） 3. 大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） 4. 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 5. 成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 皮肤型 6. 菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS) 7. 原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T/NK细胞淋巴瘤 (WHO 2001),其它结外型 8. 节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 9. 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 10. 肝脾T细胞淋巴瘤 11. 皮下皮下脂炎膜样T细胞淋巴瘤 淋巴结型 12. 周围T细胞淋巴瘤(PTL) 13. 血管免疫母细
3、胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 14. 间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),原发性全身型,T-NHL的治疗现状,T-NHL占NHL的10%-15%，我国比例略高，约占NHL的2535。 发病率低、异质性明显、往往缺乏T细胞克隆免疫表型。 整体来说，T-NHL预后较类似B细胞淋巴瘤差。 尚缺乏随机多中心比较化疗和其它治疗方法的临床实验。 增强剂量化疗、造血干细胞移植以及新药的临床应用可能提高疗效，改善T-NHL的预后。,Lymphoma WHO Classification,其传统化疗的5 年生存率为3035,Nasal NK cell lymphoma affecting nose, lips an
4、d palate,NK/T NHL,Diagnosis,CENSOR,FAIL,TOTAL,MEDIAN,Nasal NK/T-cell lymphoma,42,50,92,1.61,NK/T, Nasal type/Aggressive/Unclass.,7,35,42,0.34,p0.001,Proportion,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Overall survival: Nasal vs Other NK/T catagories,Nasal n=92,Na
5、sal type + unclassified n=42,外周T 细胞性淋巴瘤的治疗,化疗对结内PTCL 的效果,CHOP对于非(alk+) ALCL病人不能提供长期PFS 增强剂量包含蒽环类药物的方案,疗效类似: HyperCVAD 49% 3年 OS VS CHOP 43%(Escalon et al Cancer 2005;103:2091-2098) ACVBP: 5年 OS 33% GELA LNH 87，93 trials ( Mourad et al Blood 2008;108:397) 剂量密度CHOEP-14: 6周期后 CR 52% (移植前)(dAmore te al
6、ASH 2006 abs 401),T细胞淋巴瘤自体干细胞移植,研究,类型,诊断,状态,F/U,OS (月),EFS (月),Blystad 等,自体,ALCL=14 PTCL=20,CR/敏感,36,58,48,Rodriguez, MDACC,自体,ALCL=7 PTCL=20,CR/敏感,43,39,32,Jantunen 等 芬兰,自体,ALCL=14 PTCL=14,CR/PR1=18,24,54,46,Kewalramani 等， MSKCC,自体,PTCL=18,14例复发 7例难治,36,33,22,GELl-TAMO,自体,PTCL=35,31 PR, 4 NR,34,51,
7、43,Corradini 等,自体,PTCL=20,17 up front, 3 例复发,41,40,38,Corradini 等,异基因,PTCL=13,13例第1次可第2次复发,31,76,67,Francine Foss 医生提供,自体干细胞移植 一线治疗PTCL的局限性,54例可评估的患者，中位年龄50岁 81%为III/IV期 方案 CHOP x 4-6、DexaBEAM 或 ESHAPPBSC采集CyTBI (环磷酰胺全身照射) 结果 39%由于疾病进展未能行移植 67%在10个月时完全缓解 27%移植后疾病进展,Reimer et al, Germany, Lugano 2005
8、, abstract 904,CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑； ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂,亚洲人的经验,10ICML LUGANO SWISSLAND,Alemtuzumab/联合化疗治疗 PTCL主要临床试验,T细胞淋巴瘤新药,核苷类似物 喷司他丁 吉西他滨 奈拉滨 氯法他滨 Fodosine 类视黄醇 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 SAHA、Depsipeptide 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 其余药物 Pralatrexate 环孢菌素A 疫苗,许多膜相关靶点 IL2 受体-地尼白介素-白
9、喉毒素 CD 4 CD 2 CD 30（3个不同的分子） CD 52-阿仑单抗 趋化因子受体 其它,SAHA：辛二酰苯胺异羟肟酸,C - N - C - CH2 - CH2 - COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,HC,H,H,N,N,N,N,H2N,CH,H3C,H,10,NH 2,Pralatrexate (PDX),H C CH2,C - N - C - CH2 - CH2 - COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,N,H,H,N,N,N,N,H2N,CH2,H3C,H,10,NH 2,甲氨喋呤,质膜,溶酶体,cysteine,cysteine,半胱
10、氨酸,cysteine,PDX,PDX (和天然叶酸盐),PDX,FPGS,ATP + MgCl2,PDX(G)n,PDX,FPGH + SH,Gn,?,ATP,ADP,肿瘤细胞,RFC-1,cMOAT/ MRP ATPase,PDX(G)n,三甲喋呤,与甲氨喋呤相比 PDX能更有效地进入肿瘤细胞(RFC-1) 且更易于停留 (FPGS),FPGS：多聚谷氨酸合成酶； cMOAT/MRP：多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白,Pralatrexate 2期：中期更新,I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者 (3例不可评估， 4例太早)，8例 CR，没有 PR，3例POD；总有效率
11、72%,Pralatrexate国际多中心试验,总有效率 (CR + PR) 为主要终点 目前状况：美国16家，加拿大 2家，欧洲5家 (最终可能35家) 已获得孤儿药 (Orphan Drug) 资格。特殊评估方案(SPA) Pralatrexate + 吉西他滨 正在进行I期研究,组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC) 抑制剂,摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001,组蛋白构成DNA,Depsipeptide (FK228),III类HDACs抑制剂 (体外 IC50nM) 体外增殖阻断效应 体内肿瘤生长抑制效应 临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、 P388耐药白血病
12、细胞 心脏毒性猝死,1. De Ruijter AJM et al. Biochem J. 2003;370:373-749. 2. Yu X et al. J Nat Can Inst. 2002;94:504-513. 3. Marshall JL et al. J Exp Ther Oncol. 2002;2:325-332. 4. Aron JL. Blood. 2003;102:652-658.,Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting,外周T细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者特征：n=26,Piekarz R
13、, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting,PTCL中Depsipeptide的疗效：n=26,复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤 HDACI Belinostat (PXD101) II期试验,Advani et. al. ASH 2007, Abstract # 3453,疗效持续时间， CTCL = 中位17周 PTCL= 18+、21+ 周,Belinostat在21天疗程中的第1-5天每天1次以1000 mg/m2 的剂量输注30分钟,各级恶心(66%) 和疲乏(47%) 常见 1 例死亡：室颤,HDAC抑制剂,恶性肿瘤HDA
14、C活性增高，导致 肿瘤抑制基因表达减少，细胞增殖失调，细胞存活时间延长 HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应 诱导产生肿瘤抑制基因 选择性肿瘤细胞凋亡 SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性，需要进一步的研究。,地尼白介素白喉毒素连接物 (Denileukin Diftitox),地尼白介素白喉毒素的有效性和安全性 CD25+皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL) III期、双盲、安慰剂对照研究,Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026,CTCL 患者,随机分组,L4389-11 研究 (n = 144),L4389-14 研究 (n = 92),地尼白介素-白喉毒素 9 g/kg/day,地尼白介素-白喉毒素18 g/kg/day,安慰剂,CD25+,CD25,疾病进展,复发或 疾病稳定,地尼白介素-白喉毒素 18 mg/kg/d ，8个周期,地尼白介素白喉毒素疗效： CD25+ CTCL III期试验（L4389-11）,Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026,P 值与安慰剂比较,Thanks for your attention!,
