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1、制剂处方工艺变更研究及资料要求,苏 敏 第三军医大学药学院 ,内容,一、制剂处方工艺变更研究及资料要求 二、药品包装材料或容器变更的研究思路 三、变更化学药品储存条件与有效期的要求 四、药品规格的变更研究思路,变更的基本概念,变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化，变更是上市后的变化 变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条件、说明书等变化 变更有利于产品的质量控制,处方工艺变更的意义和目的,处方和工艺的再优化 提高药物的质量与稳定性 工艺的简单并更加易于质量控制,变更申请的技术分类, I类变更 属于微小变更，对产品安全
2、性、有效性和质量可控性基本不产生影响 II类变更 属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响 III类变更 属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响,处方工艺变更的技术要求,已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物制剂研究基本技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 ,制剂处方及工艺变更研究总体思路,（一）制剂处方变更情况 1、变更辅料来源、型号、级别、规格 填充剂乳糖、淀粉来源变更 粘合剂羟丙甲纤维素型号变更 崩解剂羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素来源变更
3、,变更前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 辅料的功能特性一致,2、变更辅料种类 用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料 植物源性或合成辅料代替动物源性辅料 玉米淀粉代替小麦淀粉,一种型号辅料代替另外同一型号辅料 如定量吸入气雾剂中将CFC变更为HFA，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究,变更的前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,3、变更辅料
4、用量 颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量 增加分散片或颗粒剂中矫味剂 增加片剂中崩解剂的用量 增加片剂润滑剂或助流剂的用量,变更的前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,处方变更总体研究思路,1、研究工作宜根据以下方面综合进行 变更的具体情况 变更对药品的影响程度 制剂的特性等,2、研究工作中重点关注 辅料的性质 变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度,制剂的特性 对于不同特性制剂，处方中已有药用要
5、求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的 对口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作,制剂生产工艺变更总体研究思路,制剂生产工艺变更 变更制剂生产设备 变更制剂生产工艺 变更制剂生产过程质量控制方法及限度 生产工艺的变更通常与处方变更紧密关联,1、生产工艺和过程变更,增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 片剂、胶囊、栓剂印记变更 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂的形状、尺寸变更 “I 类变更”,前提条件 药品生产工艺没有改变。 除药品外形外，
6、变更后药品质量标准没有改变或更加严格 药物的溶出或释放行为没有变化,研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观 对至少一批样品变更前后药物溶出释放行为进行比较研究,2、生产设备变更,无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备 非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备 改变半固体制剂生产中混合设备类型,“II类变更”,前提条件 药品生产工艺没有根本性改变 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和
7、指标保持一致 变更后药品质量没有变化或更加严格,研究验证工作 1） 说明变更的原因及具体变更情况。 2） 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。 3） 对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 4） 样品检验 5） 对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较,生产过程变更（II类变更）,具体变更情况 口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及速度等变更 半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更
8、、水相与油相混合过程的变更 无菌制剂 （1）取消生产中间过程的滤过环节， 只采用最终灭菌处理 （2）变更无菌生产过程的滤过参数 （包括流速、压力、时间、或体积，但滤 过材料或孔径不变）等 前提条件和验证研究工作 同生产设备II类变更,对于变更生产设备，导致对于缓释或控释片剂、胶囊的形状、尺寸发生变更，这类变更属于II类变更 变更的前提条件 变更前后药物溶出释放行为一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致 除药品外形外，变更后的药品质量没有变化或更加严格,研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 对变更前后样品进行比较研究 对连续生产
9、的三批样品按照现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂的外观,2、生产工艺变更（III类变更）,具体变更情况 药品生产过程或生产工艺发生重大变化的 口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反 可能影响制剂控释或缓释特性的变更 可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更,研究验证工作 1）说明药品生产变更的原因及详细变更情况。进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况 2）对变更后生产工艺进行验证 无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证。 3）根据药品生产变更的具体情况、
10、剂型特性和药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变,4）对三批样品按现行质量标准进行检验 5）对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质的毒性 6）对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验,3、变更的风险认识,处方或工艺的变更可能带来的风险 对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导致药物释放行
11、为的变化，进而影响疗效的变化 对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直接压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响,湿法制粒 高速搅拌制粒：干粉的混合 粘合剂加入 制备软材 挤压过筛 干燥（箱式或流化床干燥） 整粒 干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片 流化床制粒：流化床内干粉的混合 粘合剂的加入 流化造粒 流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀 压片,直接压片 药物与辅料混合均匀，加入崩解剂、润滑剂等辅料，压片得到 处方和生产工艺的重大变更，需要进行详细的处方筛选、工艺研究验证、质量研究、稳定性研究和相应的临床研究,4、变更过程中口服制剂生物利用度,基本原则
12、：处方与工艺的变更一般需要进行相应的临床研究（生物等效性）,普通口服固体制剂 原料药属于高溶解性，低通透性 体内吸收主要限速步骤 药物渗透过程 药物溶出过程 溶出比较试验 首选标准中溶出度检查条件 标准中未收载产品申请上市时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法,原料药属于低溶解性，高通透性的 体内吸收主要限速步骤 药物溶出过程 溶出比较试验 不同pH介质进行溶出比较 可选择水、0.1M盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液 胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液 一般不使用含有机溶剂的介质 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线
13、比较可仅采用2种缓冲体系进行,缓释、控释制剂 标准中规定的释放度检查方法 至少三种不同介质（水、0.1M 盐酸溶液、pH4.5或pH6.8的缓冲液） 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。 肠溶制剂 标准中规定的释放度检查方法 0.1M盐酸溶液（2h）pH4.5至7.5缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况 如，转篮法.转速可选择50、100、150r/min,相似因子f2的计算 f2=50log1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2-0.5100 n:取样时间点（n3） Rt:变更前制剂药物溶出/释放平均百分数 Tt:变更后制剂药物溶出/释放平均百分数
14、 当f2值在50-100范围，可以认为两条溶出/释放曲线相似,免除生物等效性试验的条件（FDA基本要求） 快速溶出 保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤 高溶解性- 保证药物的溶解性不会限制药物溶出,进而影响体内药物吸收 高渗透性 保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完全吸收,三、相关变更的技术要求以及资料要求,片剂的处方和工艺变更 片剂的处方变更主要包括： 崩解剂用量的变化：淀粉6%(w/w),其他为2%(w/w) 润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5%(w/w),其他2%(w/w) 片剂填充剂：10%(w/w) 粘合剂用量变化：制粒溶液组成不变，用量变更10%(w/w),验证和技术资料要求
15、说明变更具体情况，对新处方进行相应研究，包括处方的筛选优化，辅料与主药可能的相互作用 处方变更可能引起的制备工艺的变化，过程控制参数的调整，主要中间体的质量控制的变化 在质量研究中，对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致,如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性 需要进行处方变更前后产品的加速和长期留样对比稳定性实验，以说明处方变更后对产品的稳定性的影响稳定性,口服固体制剂工艺变更 粉碎工艺的变化 混合工艺的变化 制粒工艺的变更 压片工艺的变化 包衣工艺的变化 ,对于口服固体制剂的工艺变化 首先应说
16、明工艺变更的理由，阐述工艺变更前后对产品质量造成可能的影响 证明工艺变化对制剂中间体的质量要求（原辅料的粒度、颗粒流动性）、片剂溶出度、有关杂质的变化、产品质量重现性等的影响,在工艺研究中需要证明新工艺对产品质量的影响，证明变更工艺后对产品的质量不会降低（对于片剂，其溶出度、有关物质、含量均匀性等） 在工艺验证中，应针对变更工艺的具体情况，提供工艺优化参数、过程控制参数,在质量研究中，对变更前后的产品进行质量对比研究，重点考察溶出释放度，有关物质，含量等的变化情况 在稳定性实验中，对变更前后的产品进行对比研究，实验数据证明，工艺的变更不影响产品的稳定性,注射剂处方工艺变更的技术要求,注射剂处方工艺变更研究的目的 -用研究和验证结果说明拟进行的处方工艺变更对产 品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不产生 负面的影响 分析评估拟进行的处方工艺的变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响,
