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1、高度脂溶性钙离子拮抗剂在高血压、动脉硬化中的应用北京大学人民医院 孙宁玲,高血压的进展,2000全球死亡率: 高血压对其他危险因素的影响,高死亡率, 发展中地区,低死亡率 发展中地区,发达地区,高血压 (BP),吸烟,高胆固醇,低体重,性别为男性,高体重指数,少动生活方式,饮酒,室内环境污染,缺铁,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,死亡率分布 (In thousands; total 55,861,000),Adapted from Ezzati et al, Lancet, 2002.,高血压患者心血管事件危险性增高,弗明翰心脏研究 - 高血
2、压与正常血压的心血管事件危险性 (患者年龄35-64岁，随 访36年),Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2,冠脉疾病,中风,外周血管疾病,心衰,Biennial Age-Adjusted Rate per 1000,Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.,高血压及动脉硬化 参与心血管事件的发生,高血压与动脉硬化是相联的,a,Hypertension,Other factors - hypercholesterola
3、emia - glucose intolerance etc.,Atherosclerosis,Coagulation factors,Clinical events of CHD - angina - infarction - sudden death,(very late stage),Relationship between hypertension, atherosclerosis and cardiovascular events,a,Hypertension,出血性卒中,Atherosclerosis,缺血性 卒中,其他致 动脉硬化因素,血栓,心绞痛/心肌梗死,a,高血压是动脉硬化
4、的启动因素,动脉粥样硬化的进展过程与高血压有关,LDL Oxidised LDL,动脉壁损伤 细胞粘附于内皮表面,内皮功能失调 使内皮渗透性增加,生长因子 eg. PDGF, FGF, TGF-b,平滑肌细胞增殖,高血压,高血压,高血压,高血压怎样导致动脉硬化： haemodynamic factors,a,Internal Carotid,External Carotid,Flow Divider,Common Carotid Artery,Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis),a,平滑肌细胞增殖.,迁移至内皮下,
5、高血压,高血压怎样导致动脉硬化: mechanical factors,a,内皮损伤,High BP,Lipids/free radicals,渗透性增加,内皮的收缩因子(内皮素)占优,Main steps in the atherosclerotic process (atherogenesis),a,(Per-) Oxidation,吞噬细胞增殖,Esterification,（脂化作用）,炎症与动脉粥样硬化形成及演变,正常 黏附 侵润 剥落,内皮细胞,平滑肌细胞,CAMs,基质,泡沫细胞,T淋巴细胞,激活的巨核细胞,组织因子栓塞MMPs基质降解,高血压,L-NMMA = NG monom
6、ethyl L-arginine monoacetate. John and Schmieder. J Hypertens. 2000;18:363-374.,Gene expression,G,Endothelial Cell,L-Arginine,L-NMMA,eNOS,Ca2+ calmodulin,Acetylcholine,Substance P,Bradykinin,2-agonists,pathway,L-Arginine,NO,Soluble guanylate cyclase,cGMP,Endothelium-dependent vasodilation,Smooth Mus
7、cle Cell,Endothelium-Dependent Vasodilation: L-ArginineNitric Oxide Pathway,Endothelial injury,Removal of endothelial cells,Cytokines and growth factors,Cell adhesion molecules,Endothelial repair,Incorporation of endothelial progenitor cells,Cytokines and growth factors,Cell adhesion molecules,Adapt
8、ed from Omoigui and Dzau. J Vasc Med Biol. 1991;3:382-391.,高血压是内皮功能 不良的重要原因 并导致血管组织 结构的病变,Abnormal Endothelium,Vasocon- striction,Platelet/ leukocyte adhesion,SMC migration and growth,Lipid deposition Clearance,高血压,糖尿病,Dysfunction,血脂紊乱,既往研究发现：积极降脂治疗可以改善内皮 功能，降低预后事件,Effects of Lipid-Lowering Therapy
9、on Endothelial Function in CHD Patients,Treasure et al. N Engl J Med. 1995;332:481-487.,Change in Diameter (%),30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,Initial,Follow-up,Placebo Group,Initial,Follow-up,Lovastatin Group,Dilation,Constriction,Acetylcholine Challenge,Effect of Aggressive Lipid Lowering on Caroti
10、d IMT in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: ASAP,Smilde et al. Lancet. 2001;357:577-581.,Change in IMT (mm),0.09,0.07,0.05,0.03,0.01,-0.01,-0.03,-0.05,-0.07,-0.09,0,1,2,Atorvastatin 80 mg (n=160),Years,Baseline LDL,8.33 mmol/L,Overview of Statin Trials,AF/TexCAPS 6605 -24%,4S 4444 -35%,LIPI
11、D 9014 -25%,CARE 4159 -28%,WOS 6595 -20%,Trial N LDL,% Reduction Major Coronary Events,Secondary,Primary,*P50%,2003 JNC7,钙离子在高血压及动脉硬化中的作用,a,a,Ca,+,Calciumions,1)内皮细胞(内皮素)2) 血管平滑肌细胞3) 巨噬/泡沫细胞4) LDL/胆固醇代谢,钙离子拮抗剂是否能过阻断这些过程？,降压治疗（CCB）是否可以改善预后降压治疗（CCB)是否有改善内皮功能的作用？什么样降压药物具有较好的抗动脉硬化效果？,回答提出的问题,CCBs 在动脉硬化中
12、的临床试验,Jukema J, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:42530. Lichtlen P, et al. Lancet 1990;335:110913. Pitt B, et al. Circulation 2000;102:150310.,结果已经发表在11月8日的Lancet 2003，362：1527-35.荟萃 29个随机试验162,341例患者700,000余次的病人年,降压治疗试验协作研究组（ABPL）第二轮分析,ABPL 试验（血压的差异与事件的关系）活性药物 vs plac,mmHg 差异 ACEI / pla
13、c ( -5 / -2 ) CCB / plac ( - 8 / - 4 ),R R R R 总死亡率 0.80 0.89 CVD死亡 0.80 0.78CVD事件 0.72 0.82 脑卒中 0.72 0.62冠心病 0.80 0.78心力衰竭 0.82 1.21,ABPL 试验（血压的差异与事件的关系）活性药物 vs 活性药物,mmHg 差异 ACEI CCB ACEID / BB (+ / 0 ) D/BB (+1/ 0 ) CCB (+1 / +1 ),R R R R R R 总死亡率 1.00 0.99 1.04 CVD死亡 1.03 1.05 1.03CVD事件 1.02 1.04 0.97脑卒中 1.09 0.93 1.12冠心病 0.98 1.01 0.96心力衰竭 1.07 1.33 0.82,
