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1、注射剂中内毒素、微粒与用药安全,1,主要内容,注射剂中不溶性微粒及危害 注射剂中内毒素及其危害 注射剂在世界及我国的使用现状 合理使用注射剂的策略,1.双黄连注射剂 2.鱼腥草注射剂 3.清开灵注射剂 4.刺五加注射剂 5.参麦注射剂 6.脉络宁注射剂 7.香丹注射剂 8.黄芪注射剂 9.丹参注射剂 10.血塞通注射剂 11.灯盏细辛注射剂 12.复方丹参注射剂 13.莲必治注射剂,14.灯盏花素注射剂 15.生脉注射剂 16.舒血宁注射剂 17.茵栀黄注射剂 18.苦碟子注射剂 19.红花注射剂 20.丹参注射剂 21.丹香冠心注射剂 22.血栓通注射剂 23.柴胡注射剂 24.丹红注射剂
2、25.痰热清注射剂,2007年SFDA公布的严重中药注射剂ADR排名：,从双黄连注射液、鱼腥草注射液再到现在的刺五加注射液、茵栀黄注射液，都因出现严重ADR而引起大众关注，甚至被停用，原因是什么？ 有一种说法认为是中药注射液这种剂型有问题。对于这一点，专家认为并非中药注射液这种剂型存在问题，关键是生产过程中如何做到“安全有效、质量可控”。,注射剂直接注入体内，其质量必须坚持高标准、严要求。 由于中药注射剂组成复杂，其安全性、有效性、稳定性、可控性较西药注射剂差。,中药注射剂存在的质量问题主要表现为所含杂质较多、注射液的澄明度和稳定性不理想。药材的产地、采收时节、加工方法、炮制工艺、储藏保管等也
3、对中药质量有影响。 中药注射剂的ADR发生率和严重程度都高于其他中药剂型，发生频率最高的ADR是过敏反应。,临床需要： 高质、安全、质量可控的输液！,输液反应,定义 输液引起的或与输液相关的不良反应的总称，又称输液不良反应 局部和全身反应,输液反应,全身反应分类： 热原反应 （发热、大汗、寒战） 热原样反应（恶心、发冷、呕吐） 过敏反应 （发热，血压下降、皮疹） 细菌传染 （菌血症，发热，休克） 异物反应,输液ADR反应原因及表现,发热反应诱因 内毒素 -热原 大量微粒可引发热原样反应 发热反应症状 主要表现发冷、寒战、发热（轻者发热常在38左右，严重者高热达4041），并伴有恶心、呕吐、头痛
4、、脉快、周身不适等症状。,注射剂中不溶性微粒及其危害,不溶性微粒的定义 指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1-50m之间、肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子。,微 粒 的 存 在,1. 城市比农村多2027倍 2. 静坐510万个/分钟 3. 双手操作2550万个/分钟 4. 二人操作间1000万个/分钟 5. 1米/秒行走500万个/分钟 6. 24小时可排出515g之多,目前国内临床使用小容量注射液采用的只有玻璃安瓿包装,由于玻璃的脆性，导致在开启时产生大量碎屑,不溶性微粒产生原因之一：玻璃安瓿,玻璃碎屑进入小针剂瓶,玻璃安瓿开启时的玻璃屑 （大冢公司提供）,
5、切割安瓿产生的微粒,塑料安瓿开启瞬间,塑料微粒,毛絮、尘埃微粒,胶体微粒,结晶体微粒,纤 维 微 粒,活性碳微粒,1. 炎症反应 静脉炎 肺动脉炎 2. 肉芽肿 1955年报告肺血管肉芽肿 3. 栓塞 1963年报告10例血栓 4. 肿瘤癌症 1978年报告石棉引起淋巴结肿瘤。 5. 过敏和热原样反应,不溶性微粒造成的危害,不溶性微粒造成的危害,一项对患肺血管肉芽肿儿童的调查研究中，在210例的小儿尸检中，发现有19例是由于纤维、微粒造成的。占总样本数的9%。这些病例的共同特点是在生前都曾大量用过静脉输液。,有研究发现输液40L的病人肺标本中有5000个肉芽肿。,病人在一次大量静脉注射疗程中可
6、能接受的直径1m的粒子有10万-20万颗。,将市售的生理盐水注入家兔静脉，然后做肺病理切片检查，可以看到肉芽肿和埋在组织中的纤维与微粒。,药典对微粒限量的规定？,政策法律法规分析： 中国药典（2005版）规定： （1）标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液，除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过25粒，含25m以上的微粒不得超过3粒。 （2）标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10m以上的微粒不得超过6000粒，含25m以上的微粒不得超过600粒。,各国药典对注射剂配伍后不溶性微粒的数量没有限量控制规
7、定。 而临床上通常将静脉注射的小针剂加入输液中，形成复配输液，此种方式的优点是使用灵活、方便、针对性强，但同时增加了输液污染的机会，即增加了输液中内毒素及微粒的数量。,结 果：,检测结果表明： 西药注射液不溶性微粒不合格率为27.78%。,一次性输液滤过器？,一次性输液滤过器？,离子膜 纤维膜,进口 国产,离子微孔滤膜、纤维膜的比较,离子微孔滤膜 纤维膜,离子微孔滤膜、纤维膜的比较,纤 维 膜 离子微孔滤膜,离子膜、纤维膜输液器对不溶性微粒截留作用,截留率%=(滤前总粒数滤后总粒数)/滤前总粒数100,一次性输液滤过器？,由于目前市场还不规范，各种输液器终端微孔滤膜的孔径大小不一，而且有些医院
8、使用的输液器的滤膜并非微孔滤膜或根本没有终端滤器。,中药注射剂： 目前中药注射剂的输液管与西药的完全一样。 而实际上，中药注射剂的成分往往是复合的，因此，临床用中药注射剂治疗时，最好能使用带终端滤器的输液管，一旦发生问题或不良反应，能够及时加以控制。,注射剂中内毒素及其危害,内毒素,内毒素 是微生物的代谢产物，主要成份脂多糖，可诱发热原反应。 内毒素具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性等特点。一般在细菌死亡之后，破壁而出，诱导产生内源性热原，作用于体温调节中枢而导致发热。 内毒素与微生物污染密切相关,内毒素,文献报道 输液反应中1/4是与内毒素有关的热原反应。 内毒素限量试验表明，多数为单一分
9、析内毒素限量合格，输液混合后，内毒素限量不合格。原因是与注射剂配伍中药品细菌内毒素叠加有关。,内毒素,内毒素致热力不同也是引起某些输液反应的原因之一。不同细菌产生的内毒素致热能力不同，其中以大肠杆菌内毒素致热力最强，因此，某些注射剂虽内毒素经药检部门检查合格，但若含致热力强的内毒素，其同样可以产生输液反应。,我国药典细菌内毒素限量的确定，均以人用最大剂量换算（国际上均规定K=0.5 EU/ml），较少考虑临床实际应用情况，如配伍使用。, 2001,21(12):737-738,配药导致的热原叠加,合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒 素叠加超过了阈值。,医院配液中心对输液安全的贡献,卫生部
10、 逐步建立TPN和肿瘤化疗药物等静脉液体配制中心(室),实行集中配制 意义: 减少临床配制过程污染 药师参与处方审核 操作人员防护改善,集中配置前后配置环境对比,静脉配液中心,静脉配液中心采用局部（操作面）百级，操作间万级的净化环境，有利于减少药物配制过程中的污染。,静脉输液的微生物污染,大肠杆菌 - 每瓶的存在数量,破旧立新,有效减少微粒污染,塑料安瓿破旧立新,玻璃安瓿的生产过程,空玻璃安瓿瓶的印刷和标注,空玻璃安瓿瓶的清洗和灭菌,用安瓿瓶灌装机进行无菌灌装和封口,灭菌柜灭菌,蓝色染料进行测漏,检查,包装,塑料安瓿的生产过程,制瓶/灌装/封合一体设备,采用制瓶/灌装/封合一体设备，13秒结束
11、生产过程，有效降低药液中的微粒数量,测漏,检查,灭菌,包装,全球现共有药品达23万种之多，1/3；注射剂：药效迅速、适用于不宜口服的药物、可以产生局部定位作用。,大约每年全球要进行注射120亿人次。,注射剂在我国的使用情况？,注射剂在我国的使用现状令人堪忧！,注射剂目前在我国的使用处于自由状态。,农村有些地方：75.6%； 北京10家三级甲等医院门诊处方：10%； 而发达国家使用率4%。,注射剂的过度使用不仅浪费资源，而且导致大量ADR发生。,注射药物使用频率过高 混合注射配伍不当 不安全注射 无明确的适应症使用 注射剂用于口服滴眼 中药注射剂的不合理使用等,安全合理使用注射剂是世界性问题！
12、尤其是发展中国家,对于注射剂的干预更是一片空白！,国内关于注射剂不合理使用的调研报告较少！,确保安全输液的三个要素：,输液研发和生产部门从源头上严把质量关 质量监控机构 临床医护药师的宣传和教育,临床医护药宣传：合理使用注射剂指导原则,1.注射剂均应视为处方药，患者使用注射剂，须持有医生处方。 2.在不同药物剂型的选择上，能口服就不注射，能肌注的就不静注。 3.必须注射的应尽可能减少注射次数，应积极采用序贯疗法。 4.应严格掌握注射剂量和疗程，如：抗生素使用一周若无效，应考虑停药或换药。 5.应尽量减少注射剂联合使用的种类，以避免不良反应和配伍禁忌的出现 。,给药新技术,皮下注射（最大用量可达400 ml） （适用于年龄较小的婴儿 适用于老年人 可以在家里使用）,敬请批评指正 谢谢！,
