神经内分泌癌与类癌

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1、类癌与类癌综合症,滕文静 ,神经内分泌肿瘤概述,是一类起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性肿瘤。 神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的 神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，1907年，Oberndorfer提出“类癌”术语，定义：在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单一，生物学上其侵袭性不如癌。,神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在,神经内分泌肿瘤是一个谱系，如胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌细胞增生-异型增生-胃类癌(高分化)-不典型类癌(中分化)-神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。,1980年WHO肿瘤病理病理学及遗

2、传学分类指出：“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）类癌、其他非特异性类癌等。 2000年版WHO首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征。,2010年版WHO肿瘤病理学分类首次应用Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文译为神经内分泌肿瘤，主要分

3、为3类：G1，G2，NEC。 2010年WHO肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌肿瘤(NET) G1(类癌)，2、神经内分泌肿瘤(NET) G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病变。,类 癌,生长缓慢 低度恶性 可发生于全身，消化道占85%左右 发病率低：1-4/10万（Hiripi等统计） 预后较好,一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤，其临床、组织化学和生化特征可因发生部位不同而异，是一组生长缓慢、低度恶性的肿瘤。,类癌的分布,消化道最常见，肺部约占10% 国外:阑尾最多 国内:直肠最多 可发生于任何年龄 以40-60岁

4、多见,发病机理,类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最主 要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等。,类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的单胺氧化酶，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多，可直接进入肝静脉而进入体循环。另一方面，肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝脏转移后，类癌综合征即可发生。,病理分析,（一）典型类癌 起源于中肠系统的类癌病人血清中5-HT水平升高，而尿内5-HIAA排出增加，此属典型的类癌。此类约占类癌病例的75以上上。 （二）非典型类癌 前肠系统类癌往往缺

5、乏多巴脱羧酶，不能使5-HTP转变成5-HT，5-HTP就直接被释放进入血液内，因此病人血清内5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明显，此即不典型类癌。,分类与分型,类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化，Soga等根据排列方式分成5型： A型 类癌细胞聚成结节性之实性巢团，细胞大致圆形，排列不规则，呈索状侵入周围。多见于起源中肠系统的类癌，是最典型的一型。 B型 瘤细胞呈小状结构，排列成一层，如壳状，细胞核在周边部分，排列整齐如栅状或条带状，多见于起源于前肠系统的类癌。 C型 方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。

6、D型 瘤细胞形状不规则，排列不规则，成大片髓样结构。C型及D型多见于起源于后肠系统的类癌。 E型 为上述四型的各种混合型。,NET G1（类癌） 梁状,NET G1（类癌）条索状或脑回状,NET G1（类癌） 巢状,NET G1（类癌） 腺样,NET G1（类癌） 菊形团样,NET G1 （类癌） 实性片状,阑尾NET G1(类癌) 岛屿型类癌 管状型腺类癌 杯状细胞型腺类癌,临床表现,（一）局部症状 类癌瘤早期缺乏特殊征象，诊断颇为困难。临床上往往被忽略或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等疾病。其临床症状常与肿瘤的原发部位有关,食管：吞咽困难 胃、十二指肠：上腹胀、痛，恶心、呕吐或上消化道出血 小

7、肠：肠梗阻，甚至出血、穿孔 阑尾：酷似阑尾炎 结肠：大便习惯改变和血便,（二）类癌综合症（少见，约4%） 1.胃肠症状：腹痛、腹泻。见于6884的病人，多数同时具有皮肤发作性潮红，仅15的病人无潮红症状。 2.呼吸道症状：支气管痉挛引发哮喘。禁用肾上腺素治疗。 3.心血管症状：心脏瓣膜疾病。临床上以三尖瓣闭锁不全和肺动脉瓣狭窄较为多见，容易引起右心衰竭，多为类癌病人的主要死因。 4.其他：90以上的病人会发生肝转移，常常有肝肿大的体征。在后期出现关节病，表现为关节部僵硬，活动时疼痛，X片可见指间关节受侵蚀，指骨内多数囊肿样透亮区，指间关节及掌指关节之近关节区骨质疏松,类癌的不典型增生和核分裂相

8、均不相同，一般很难从形态雪上判断其恶性程度，大量手术资料显示：,类癌最大直径：在1cm以下者，90%-100%表现为良性病程； 1-2cm之间者，30%-50%有转移；直径2cm者80%-100%有转移。 侵润程度：侵犯到胃肠道肌层的类癌，90%发生转移。 生长部位：阑尾类癌几乎呈良性病程，即使已浸润到浆膜转移率仍少见。,鉴别诊断,伴癌综合征,类癌综合征,胃泌素瘤： 常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。 胰性霍乱综合征： 典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、

9、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。 胰岛素瘤： 其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其他还有视物模糊，精神异常等表现。 胰高血糖素瘤： 常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。,NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程,I.,提示NENs的临床表现, 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑) II. 生化检查 尿5- 羟吲哚乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HT

10、P）， 分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶 III. 基因检测 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D) IV. 肿瘤定位 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， 111铟-DTPA0 奥曲肽扫描，正电子成像术(PET) V. 组织诊断 CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素 Vinik AI, Woltering EA, Warn

11、er RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,通过活检或手术切除获得肿瘤组织,病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测,TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统,NANETS/ENETS共识：NEN的诊断流程,提示NENs的 临床表现,基因检测,预后分层 TNM分期 分级 肿瘤类型,生化检查,组织学诊断,影像学,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,Vini

12、k AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS, 神经内分泌标志物的免疫染色,突触素和嗜铬粒蛋白A, 增殖标志物的免疫染色,Ki67/MIB1,I. 必选项目, 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色,激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访, 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色,诊断性/治疗性的肿瘤处理, 血管标志物的免疫染色,血管侵犯,II. 可选项目,ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断,Klppel G, Couvelard A

13、, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,ENETS,必 检 项目 突触素 嗜铬粒蛋白 A,神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒（ 80 nm）中的蛋白 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达, 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳 性 Klppel G, Couvelard A

14、, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,神经内分泌肿瘤诊断流程,神经内分泌肿瘤诊断流程,必 检 项目 Ki67/MIB1,增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性,Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hrub

15、an RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010,有丝分裂计数，10HPF1 20,分级 G1 G2 G3,Ki67指数，%2 2 3-20 20,1. 2.,10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野 MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例,Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.,*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http:/www.nccn.org

16、.,局限性疾病 手术切除 肝为主导的病变,手术切除,非分泌性NEN,系统化疗,消融治疗 考虑临床试验或其他研究药物,类癌治疗流程 类癌诊断 如果有症状可,以考虑切除原 发灶,内分泌性NEN 靶向治疗，如舒尼替尼,或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*,转移性疾病 生长抑素类似物 肝外病变,ESMO治疗流程 类癌 手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）,WHO 1 Ki 67 2% 生物治疗, ,生长抑素类似物（ SMS） -干扰素 联合治疗 SMS +-干扰素, ,SMS + 依维莫司 SMS + 贝伐单抗,WHO 1-2 Ki 67 320% 化疗, ,STZ + 5-Fu/Dox STZ + 依维莫司 替莫唑胺 + 卡培他 滨 SMS控制症状,WHO 3 Ki 67 20% 化疗,