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1、对映异构,第五章 对映异构,3.1 旋光性 3.2 手性与对称性 3.3 具有一个手性碳原子化合物的对映异构 3.4 对映异构体构型标记法 3.5 具有两个和两个以上手性碳原子化合物的对映异构 3.6 含假手性碳原子化合物 3.7 环状化合物的对映异构 3.8 对映异购与构象 3.9 不含手性碳原子的化合物的对映异构 3.10 外消旋体的拆分 3.11 对映异构与生物活性,对映异构,分子的结构,分子的构造,分子的立体结构,分子中原子相互联结的方式和次序,分子中原子在空间的排列方式,同分异构现象,构造异构,立体异构,碳链异构、官能团异构、官能团位置异构、互变异构等,构象异构 构型异构,顺反异构
2、对映异构,对映异构,对映异构,物质的旋光性很早就被发现，如石英晶体等无机晶体的旋光性早已被人们所知。但对有机化合物旋光性的认识则较晚。 1848年，路易巴斯德(Louis Pasteur, 18221895)对酒石酸钠铵晶体的研究，为旋光异构现象即对映异构现象奠定了理论基础。 具有旋光异构的分子具有什么特性呢？ 首先是在生物化学上，它们往往表现出不同的性质来，如丙氨酸，它有两种分子，当把它们作为某种细菌的食物时，只有一种被吃掉，而另一种完全保留下来。可见在生物体中的选择性是很高的。这对于生物化学当然是相当重要的。,对映异构起源,Crystals of Sodium Ammonium Tartr
3、ate,酒石酸钠铵晶体,早期发现,1848年 巴斯德,对映异构,天然化合物中常见Vc右旋体可医治坏血病;谷氨酸右旋体有调味作用;麻黄碱右旋才能舒张血管治高血压 旋光相反的异构体则无用甚至有毒 大部分氨基酸是左旋体 反应停治孕妇反应，但其旋光相反的异构体则致畸,反应停：五十年恩怨,Thalidomide (反应停） 一种治疗早期妊娠反应的药物，有很好的止吐作用。许多有呕吐反应的早期妊娠妇女，服用此药后，可迅速把妊娠反应性呕吐停住，因而取名为“反应停”。,反应停 其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 主要成分： 性状：片剂。 功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红
4、斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 用法及用量：口服：每日100-200mg，分次服。对严重反应者，可增至300-400mg（反应得到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。 不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。,1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂（现药界巨头瑞士诺华的前身之一）首次合成了一种名为” Thalidomide”的药
5、物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。 然而当时的联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。但研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期），Chemie Gruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场。 此后
6、不久，反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。 到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。但是在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究（后来的事实证明，这是一项多么明智的决定！）。,到了1960年，欧洲的医生们开始发
7、现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形（后来的追踪调查显示，其实早在1956年12月25日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了）。 1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志柳叶刀上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家！ 此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向Chemi
8、e Gruenenthal公司提出警告，提醒他们反应停可能具有致畸胎性。在接下来的10天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。最后，因为发现越来越多类似的临床报告，Chemie Gruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。 但此举为时已晚，人们此后陆续发现了1万到12万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！这其中，有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了。而且，因为在此后一段时间里，Chemie Gruenenthal公司一直不肯承认反应停的致畸胎性，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意
9、大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被使用了一段时间，也导致了更多的畸形婴儿的出生。,反应停事件受害者,1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家Chemie Gruenenthal公司的案件。 1969年10月10日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付总额11亿德国马克的赔偿金。1970年12月18日，法庭作出终审判决，撤消了对Chemie Gruenenthal公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具
10、有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴。 1971年12月17日，联邦德国卫生部利用Chemie Gruenenthal公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。 兰兹博士也因其为反应停受害者作出的巨大贡献而受到全球反应停受害者的深深敬仰。 至此，反应停似乎彻底结束了它为人类服务的使命。,马丁施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。,美国的一个“反应停”受害女孩，已经
11、学会用她仅有的一只手绘画。,背景资料 调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。 在末次月经后第35到37天内服用反应停，会导致胎儿耳朵畸形和听力缺失。 在末次月经后第39到41天内服用反应停，会导致胎儿上肢缺失。 在末次月经后第43到44天内服用反应停，会导致胎儿双手呈海豹样3指畸形。 在末次月经后第46到48天内服用反应停，会导致胎儿拇指畸形。 除了可以导致畸胎，长期服用反应停可能还会引起外周周围神经炎。 在我国，江苏某制药厂 目前仍在生产反应停。,反应停命不该绝？,50年前草率上市、仅仅过了4年就撤回的“反应停
12、” ，至今还在让现代医学蒙羞。 就在“反应停”声名狼藉之际，早在1965年，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”做为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。现在“反应停”已卷土重来，90被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。,区分对映异构体的重要意义：,Asn(天冬酰胺）,苦味,甜味,手性与气味,香芹酮,薄荷油,5.1 旋光性:旋光性和比旋光度,普通光,偏振光,手性分
13、子,偏振光的振动方向发生旋转,1、手性分子的光学活性 光学活性 Optical Activity 1）偏振光 ( plane-polarized light ),5.1 旋光性,右旋, 记为d- 或(+)-; 左旋, 记为l- 或()-。,武汉大学医学有机化学2012,手性分子的光学活性,2）左旋和右旋 ( - ) and ( + ) ( laevorotatory and dextrorotatory ) 能使偏振光的振动方向向右旋的物质，叫做右旋物质，用“d”或“+”表示。 能使偏振光的振动方向向左旋的物质，叫做左旋物质，用“l”或“-”表示。 对映体是一对互相对映的手性分子，它们都 有旋
14、光性，二者的旋光方向相反。 3）外消旋体 - 一对对映异构体的等量混合物 Racemic mixture, racemate,武汉大学医学有机化学2012,乳酸（CH3CH(OH)CO2H）,从肌肉中提取。右旋乳酸d-(+)乳酸 葡萄糖发酵制取，左旋乳酸l-(-)乳酸 从酸牛奶中提取，对偏光无影响，外消旋乳酸（）乳酸,武汉大学医学有机化学2012,比旋光度( specific rotation),4) 比旋光度,若被测物质是纯液体，则：,样品的旋光度 C溶液的浓度（g/mL） l 管长（dm）, 液体的密度,武汉大学医学有机化学2012,手性分子的光学活性,5）光学纯度 （Optical Pu
15、rity) - A mixture of enantiomers(对映体) in a 75:25 ratio will have an observed rotation that is 50% of that for a single enantiomer. Such a mixture is said to have an optical purity of 50% o.p. = 100% c l,武汉大学医学有机化学2012,手性分子的光学活性,6）对映体过量百分数 e.e. （enantiomeric excess)e.e.= % of major enantiomer- % of m
16、inor enantiomer,武汉大学医学有机化学2012,手性分子的光学活性,- 手性分子的光活性（左旋和右旋）是可以通过旋光仪测得 - 但是（+）和（-）并不对应于（R）和（S） - R、S的绝对构型如何测得呢？ - X-射线单晶衍射(1950年） - 相对构型,武汉大学医学有机化学2012,5.2手性和对映体,这两个模型的关系就像左手和右手的关系一样:不能相互叠合，但互为镜象。互为镜象的两种构型的分子称为对映异构体。与其镜象不能叠合和分子称手性分子,武汉大学医学有机化学2012,手性和对映体,乳酸分子（ CH3CH(OH)COOH ）的两种立体结构模型：,武汉大学医学有机化学2012,D20= +3.8o(水) D20= -3.8o(水),
