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1、病毒性脑炎重庆医科大学附属第一医院神经内科邹德智,单纯疱疹病毒性脑炎,单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex encephalitis，HSE)是由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）所引起的中枢神经系统最常见的病毒感染性疾病。本病见于世界各地，一年四季均可发病，无明显性别差异，任何年龄均可发病，1/3发生于20岁前，50%发生于50岁之后。,HSV最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血坏死和/或变态反应性脑损害，故又称急性坏死性脑炎或出血性脑炎。国外HSE的发病率为4-810万，患病率为1010万。国内尚缺乏确切的HSE流行病学资料。未经治疗的
2、HSE病死率高达70%以上。,一、病因及发病机制,HSV是一种嗜神经的DNA病毒，有两种血清型，即HSV-1和HSV-2。人群中HSV感染非常普遍，病人和健康带毒者是主要传染源，主要通过密切接触与性接触传播，亦可通过飞沫传播。HSV首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原发感染，机体迅速产生特异性免疫力而康复，但不能彻底消除病毒，病毒以潜伏状态长期存在宿主体内，而不引起临床症状。神经节中的神经细胞是病毒潜伏的场所，HSV-1主要潜伏在三叉神经节，HSV-2潜伏在骶神经节。,当人体受到各种非特异性刺激使机体免疫力下降，潜伏的病毒再度活化，经三叉神经轴突进入脑内，引起颅内感染。超过2/3的HSV-1脑炎是
3、由再活化感染而引起，其余可由原发感染引起。而HSV-2则大多数由原发感染引起。在人类大约90HSE由HSV-1引起。仅10由HSV-2所致，且HSV-2所引起的HSE主要发生在新生儿，是新生儿通过产道时被HSV-2感染所致。,二、病理,HSE病理改变主要是脑组织水肿、软化、出血、坏死。这种改变呈不对称性分布，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最明显，亦可累及枕叶。镜下血管周围有大量淋巴细胞浸润形成袖套状，小胶质细胞增生，神经细胞弥漫性变性坏死。神经细胞和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒和抗原。,三、临床表现,起病前常有一个上呼吸道的前驱感染史，表现为发热、头痛、呕吐、全身不
4、适等症状。单纯疱疹病毒性脑炎通常急性起病，临床症状通常在数天内迅速进展。可出现发热、头痛、呕吐、精神行为或性格改变，持续1至数天后可出现神经症状。20%的患者出现急性命名障碍和近记忆尚失。癫痫发作常见。如未经治疗，可发生局灶性神经功能缺陷如偏瘫和失语，甚至可进展为昏迷。,在一个对46例单纯疱疹病毒性脑炎的回顾性分析中，入院时症状包括前驱的流感样症状（48%），突然发作的头痛、混乱和意识水平改变（52%），失语或缄默（46%），深昏迷（35%），颅内压增高（33%），局灶性神经体征（89%）和在疾病过程中约61%的病人发生癫痫。,四、辅助检查,1、血常规检查：可见白细胞轻度增高。,2、脑脊液检查
5、：脑脊液压力增高，细胞数轻度或中度增高，一般不超过500个/mm3 ，少数可高达1000个/ mm3 ，以淋巴细胞为主。如有红细胞或脑脊液黄变，提示有脑组织出血坏死的可能。糖正常，蛋白质正常或轻度增高。大约有5-10%的患者脑脊液常规、生化检查正常。运用PCR方法检查脑脊液中的HSV-DNA，其敏感性达95%，特异性达100%。但传统的PCR检查对PCR产物的检测需12-24小时，采用微芯片电泳技术，可使对PCR产物的检查缩短至110秒，而其敏感性和特异性与传统PCR法相似。,3、脑电图检查：脑电图常呈弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区更明显，亦可出现癫痫波。,4、影像学检查：大约50%的
6、HSE患者CT平扫发现局灶性异常（一侧或两侧颞叶和额叶低密度灶）。若在低密度灶中有点状高密度灶，提示有出血。在CT发现异常的患者中大约有50%有中线移位。在HSE症状出现后的最初4-5天内，头颅CT检查可能是正常的。头颅MRI对早期诊断和显示病变区域帮助较大，典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿，表现为T2相上的高信号。,5、脑活检：脑活检是诊断单纯疱疹病毒性脑炎的金标准。可发现非特异性的炎性改变，细胞核内出现嗜酸性包涵体，电镜下可发现细胞内病毒颗粒。,6、血清学检查：血清学检查典型表现需要一个在发病后2-4周血清HSV抗体滴度比急性期有4倍以上的增高，因而只适用于回
7、顾性诊断。获得成对的血清及脑脊液抗体滴度可以增加诊断的特异性，如脑脊液/血清抗体滴度比不断增高，而无相应的脑脊液/血清白蛋白比例的增高，表示鞘内抗体合成，提示HSV感染。,五、诊断,1、临床诊断依据有：口唇或生殖道疱疹史，或本次发病有皮肤、粘膜疱疹；发热、明显精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现的局灶性神经系统损害体征；脑脊液有核细胞增多，以淋巴细胞为主，部分患者出现红细胞，糖和氯化物正常，蛋白正常或增高；脑电图以颞额区损害为主的脑弥漫性慢波；头颅CT发现颞叶低密度灶，或MRI在颞叶、额叶眶面等区域发现T2高信号影。,确诊需做如下检查：脑脊液PCR检查发现HSV-DNA；脑活检发现细胞核内嗜
8、酸性包涵体，或原位杂交发现HSV-DNA。,2、鉴别诊断：,急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：ADEM通常发生在先前4周内有疫苗接种或有麻疹、风疹或水痘等感染病史。ADEM是一种免疫介导的疾病。典型临床特征为年轻患者、有疫苗接种史或有突然出现的感染史，在症状出现时无发热，有影响神经系统的多灶性神经体征。ADEM与HSE鉴别见表1：,表1：ADEM与HSE鉴别,中毒性脑病：许多因素如缺血、缺氧、中毒、营养缺乏、肿瘤等可以引起临床表现与病毒性脑炎相似的临床表现，其鉴别要点见表2：,表2：中毒性脑病与HSE鉴别,其他疱疹病毒脑炎：主要依靠脑脊液PCR检查发现相应的病毒核酸来鉴别。,3、诊断程序：对于疑
9、是脑炎的病例，如果影像学检查排除了腰穿的禁忌症（占位性损害或严重的脑水肿和脑移位），应作腰穿检查。如果已存在严重的脑水肿，建议先用类固醇或/和甘露醇降低颅内压，然后再作腰穿。尽管有大约5%的HSE患者脑脊液检查正常，HSE典型的脑脊液改变为淋巴细胞增多，约10-200/mm3，蛋白增高。病毒性脑炎罕见脑脊液糖降低，如果出现脑脊液中糖降低，则提示由其他感染引起。,尽管HSE可见脑脊液黄变，但这对诊断并无特异性。CSF PCR检查对病毒性脑炎的诊断很有帮助。在有经验的实验室，在HSE病程第一周大约95%的患者HSE-DNA检测为阳性，假阴性结果最可能发生于起病的24-48小时和病后10-14天。H
10、SE PCR检测的特异性超过95%。PCR检查可用于帮助诊断其他病毒性脑炎，如CMV、VZV、流感病毒和肠道病毒感染引起的脑炎。,尽管经常检测脑脊液和血清中急性期和恢复期病毒抗体滴度，但由于获得结果较迟，这对急性期病人的治疗重要性甚微。由于阿昔洛韦治疗和CSF PCR诊断的出现，脑活检已很少进行，但对高度怀疑诊断的患者仍应考虑进行。,六、治疗,（一）抗病毒治疗：,1、阿昔洛韦（acyclovir）：即无环鸟苷，是2-脱氧鸟苷的类似物，可选择性的阻止病毒复制。阿昔洛韦首先在病毒感染的细胞内，经病毒的胸苷激酶的作用转化为单磷酸阿昔洛韦，再经宿主细胞酶的作用转变为三磷酸阿昔洛韦。三磷酸阿昔洛韦可竞争
11、病毒DNA聚合酶底物2-脱氧鸟苷，而三磷酸阿昔洛韦一旦进入DNA链，DNA的合成即被中断。阿昔洛韦插入病毒DNA链的过程是不可逆的，插入后同时可灭活DNA聚合酶。三磷酸阿昔洛韦阻断HSV-1聚合酶的能力是阻断人类细胞-DNA聚合酶的30-50倍。,由于阿昔洛韦相对特异的在感染细胞内发挥作用（主要由病毒的胸苷激酶磷酸化），因此，其副作用很小，暂时性的升高肌苷浓度（5-25%）和在骨髓移植的患者中神经毒性（4%的患者出现精神恍惚、震颤或癫痫）可以出现。阿昔洛韦主要经过肾脏排泄，在肾功能正常的患者中，半衰期为2-3小时。CSF中的阿昔洛韦药物浓度大约是血浆浓度的50%。口服给药的生物利用度低（20%
12、）。口服给药可达到与静脉给药相似的血药浓度，但口服阿昔洛韦对于HSE的治疗效果是未知的，不应作为HSE的一线治疗。,阿昔洛韦的作用已经在单纯疱疹病毒性脑炎中显示，在一个大样本的、前瞻性的、双盲、随机研究中发现，应用阿昔洛韦使死亡率降低至19%。参加研究的50%的患者可以在6个月内回到他们的日常工作中去。,HSE的治疗成功取决于快速诊断和早期足够的治疗。因为毒性低，阿昔洛韦在根据下列临床表现和实验室检查，HSE诊断为疑是时，根据经验马上给予。,(1)、感冒样的前驱疾病后出现典型的脑炎表现；(2)、Wernickes失语和/或局灶性癫痫继发全面性发作；(3)、显示颞叶功能紊乱的EEG改变伴有慢波背
13、景活动；(4)、脑脊液淋巴细胞增多（细胞计数通常不超过300/mm3）和轻度的脑脊液蛋白增高，脑脊液糖正常；,(5)、经症状出现后的前3天CT扫描正常，随后在额颞区出现低密度损害； (6)、在发病后早至2天左右，MRI T2加权相在颞叶显示高信号改变； (7)、脑脊液PCR检查对于HSE可以获得早期、快速、非侵袭性诊断。脑脊液PCR扩增HSV特异性的DNA可以提供一个对HSE特异和敏感的诊断实验。在疾病早期就可出现PCR阳性检查结果，这种阳性PCR结果可持续到发病后的2周或以上。检查结果通常在几天内即可获得。,对于临床表现不典型、对治疗反应不完全或者说可信耐的PCR检测结果未能获得的患者，可以
14、考虑进行颞叶活检。在MRI不能广泛获得的年代，对疑是HSE的患者进行脑活检，提示大概有10%的非HSV感染的可治性疾病。而在广泛使用MRI和CSF-PCR检查后，这个结果无疑会变得更低。,如果HSE的诊断已基本明确，应尽可能快的给予阿昔洛韦10mg/kg，每天3次治疗。当脑脊液PCR已证明为HSE或者有特征性的MRI改变，阿昔洛韦应继续应用共14天，溶于100ml盐水中静脉滴注（时间至少1小时）。对于免疫缺陷或免疫反应不完全的患者，给予更大剂量或更长疗程是需要的。,有些中心，在阿昔洛韦疗程结束之后，再进行腰穿检查，如CSF-PCR仍为阳性，则再给予一个疗程的阿昔洛韦治疗，以免复发。抗病毒研究合
15、作组正在从事这方面的研究，研究结果将决定是否有必要在阿昔洛韦治疗14天后继续给予口服阿昔洛韦90天治疗。,用药期间要注意监测肾功能，因阿昔洛韦少数情况下可引起肾损害。只有在明确改变诊断时，才可停用阿昔洛韦，否则停药后症状恶化很难控制（肾功能不全的患者阿昔洛韦给药间隔的调整见表3）。对于PCR检查阴性和不易进行MRI检查的疑是HSE患者，可给予阿昔洛韦治疗10天。,表3：肾功能不全的患者阿昔洛韦给药间隔的调整,2、阿糖腺苷（vidarabine）：对HSV-1、HSV-2均有效。在临床工作中，其应用大部分被阿昔洛韦所取代。对于应用阿昔洛韦后复发的HSE患者，阿糖腺苷仍有应用价值。在活体内，阿糖腺
16、苷快速被代谢为几乎无活性的中间物。由于阿糖腺苷的溶解度不是很高，它需要一个较高的稀释体积以便静脉内给药（药液浓度不超过700mg/L，给药时间大于12小时）。CSF中阿糖腺苷的浓度是血清浓度的30-50%。,阿糖腺苷的副作用相对较小，包括恶心、腹泻和呕吐。在应用高剂量时（20 mg/kg），可出现神经系统并发症，包括震颤、共济失调、精神症状和癫痫。对阿昔洛韦过敏或者是阿昔洛韦耐药HSV感染的患者，可给予阿糖腺苷15 mg/kg/天，静脉给药持续14天。由于该药必须被稀释，大剂量液体可能对于有显著脑水肿或者有大块脑组织损害的患者是不利的。,（二）、一般治疗和对症治疗,1、一般治疗包括全身支持治疗，保持呼吸道通畅，加强护理，预防褥疮和深静脉血栓形成等。,2、颅内压增高的治疗：颅内压增高的治疗包括将患者放于合适的体位（床头抬高30-45度，避免因头和颈侧方旋转和前屈而导致颈静脉受压），液体应该被限制，应避免使用低渗液。应给予高渗制剂（即甘露醇1.0-1.5g/kg，静脉给药，15-30分钟输完，每4-6小时1次）降低颅内压。严重脑水肿的患者，可短程大量应用肾上腺糖皮质激素地塞米松治疗。对于对药物治疗无效伴随临床症状恶化的快速颅内压增高患者，应考虑给予外科手术减压，如果手术及时，可能会挽救患者的生命。,
