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1、周伯平 教授深圳市第三人民医院 深圳市肝病研究所 深港传染病研究中心,甲型H1N1流感临床研究进展 Influenza A(H1N1) Pandemic,A(H1N1),H1N1,Influenza A(H1N1) 2009 Timeline,In March and early April 2009, Mexico experienced outbreaks of respiratory illness and increased reports of patients with influenza-like illness (ILI) in several areas of the cou
2、ntryApril 12, the General Directorate of Epidemiology (DGE) reported an outbreak of ILI in a small community in the state of Veracruz to the Pan American Health Organization (PAHO) in accordance with International Health RegulationsApril 17, a case of atypical pneumonia in Oaxaca State prompted enha
3、nced surveillance throughout MexicoApril 23, several cases of severe respiratory illness laboratory confirmed as influenza A(H1N1) virus infection were communicated to the PAHO Sequence analysis revealed that the patients were infected with the same strain detected in 2 children residing in Californ
4、ia Samples from the Mexico outbreak match swine influenza isolates from patients in the United States,Source: CDC,Credit: L. Stammard, 1995,Virus,这种新型病毒含有来自4种不同流感类型的基因片段: 北美猪流感, 北美禽流感, 北美人流感, 欧、亚猪流感,Source: CDC,甲型H1N1流感病毒基因组来源,Influenza A(H1N1) Transmission Through Species,Reassortment in Pigs,甲型流感病
5、例起源,今年3月下旬，居住在墨西哥东部韦拉克鲁斯州拉格洛尼亚地区的一名4岁男孩埃德加赫尔南德斯染病，表现为发热、流涕，1周后发热消退，成为第一个被诊断出的甲型H1N1流感患者。他所在的村庄靠近格兰加斯加罗德墨西哥公司的一家养猪场。墨西哥政府曾认为这家养猪场可能正是引发此次全球猪流感危机的源头,这名男孩是被猪感染的，因此最初称这次疫情为“猪流感”疫情。墨西哥4岁男孩是已知的世界首位猪流感感染者。该4岁小男孩可能是全球流感大爆发的关键人物。以后证实该地区猪中未发现该流感病毒，亦未证实猪传染给此病给该名小孩。,3月30日美国加州发现的首例病例是一名10岁男孩，4月13日确诊为甲型H1N1流感。第二例
6、是一名来自加州小县的9岁女孩，3月28日因咳嗽、高热接受治疗，4月17日确诊。这两名儿童无墨西哥旅游史，也未接触过猪。 美国CDC 发现该病毒是一种人流感,禽流感,猪流感混合体,由三种病毒数次杂交而成。 日本学者认为该病毒13年前就存在。美国科学杂志报道其很可能在一些国家的猪上传播了10多年,但未被发现。,甲型流感病例起源,Influenza A(H1N1) Global Response,The WHO raises the alert level to Phase 6 WHOs alert system was revised after Avian influenza began to
7、spread in 2004 Alert Level raised to Phase 3 In Late April 2009 WHO announced the emergence of a novel influenza A virus April 27, 2009: Alert Level raised to Phase 4 April 29, 2009: Alert Level raised to Phase 5 June 11, 2008: Alert Level raised to Phase 6,Source: WHO,全球流行状况,世界卫生组织10月16日发布的最新疫情简报显示
8、确诊病例数已接近40万例, 已造成4735人死亡。但由于许多疫情严重的国家已不再统计新增病例,估计全球已远超过数百万多人感染甲型流感。甲型H1N1流感的死亡病例主要集中在青壮年，大多数年龄分布在20-45岁。 阿根廷估计80万人感染，512例死亡。 美国目前官方确诊病例已有数以百万例感染，超过600人死亡,76名为儿童。 泰国估计300万人感染，确诊死亡人数138人。 智利死于甲型H1N1流感的病例已经达到104人，全国感染者达到12030人，其中1126人病情严重。,Global Distribution of Reported Cumulative Laboratory Confirmed
9、 Cases of Influenza A(H1N1) by Countries, June 11, 2009,Source: WHO,全球疫情分布图,我国甲型H1N1流感流行情况,2009年5月10日，四川成都报道国内第一例输入性病例。 截至10月16日，我国内地31个省市自治区累计报告26348例甲流确诊病例，已治愈22746例 ；重症病例累计23例，已治愈10例；2例死亡,西藏和青海各报告1例死亡病例。9月份一个月确诊病例1.7万多例。 截至10月12日，其中北京2221人，广东1500人， 江苏1010人 ，四川 937人，安徽 923例。香港累计报告超30000例，台湾重症病例350
10、人 ，澳门2407人。,中国疫情分布图,我国甲型流感疫情五个发展阶段,第一个阶段是5月10日我国出现了首例确诊病例，之后输入性确诊病例不断增加； 第二个阶段是5月29日，我国出现了由输入性病例引发的二代病例，并呈现出二代病例不断增多的趋势； 第三个阶段是6月12日, 我国出现了个别感染来源不清楚的本土病例并引发二代病例。 第四个阶段6月中下旬开始，我国出现少量学校和社区暴发 第五个阶段（第二波）9月初开始，学校和社区疫情大规模暴发，出现大量聚集病例。,全球死亡病例总结,世界卫生组织10月16日发布的最新疫情简报显示，甲型H1N1流感至少已造成全球4735人死亡，美洲地区报告的死亡人数最多。非洲
11、地区报告的死亡人数最少。 死亡病例最多国家依次为巴西899例、美国600例、阿根廷512例、墨西哥218例。 国内大陆重症病例累计23例，已治愈10例。2例死亡病例。 中国香港报到甲型H1N1流感死亡30例，中国台湾死亡24例。,甲型H1N1流感流行病学特征,传染源：主要为患者，隐性感染者也可作为传染源。目前尚无证据表明猪为传染源。 传播途径：飞沫或气溶胶经呼吸道传播。也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播 。 易感人群：人群普遍易感，但以青少年为主。婴幼儿、65岁老年人、孕妇、合并基础性疾病、免疫功能缺陷或抑制者多病情重，死亡率高。,与季节性流感比较,在雪貂动物模型发现，甲型流感
12、较季节性流感传染性和致病性更强，季节性流感病毒复制仅限于鼻腔，而甲流病毒复制范围更广更深，包括气管、支气管、细支气管；甲型流感在呼吸道病毒复制水平较季节性流感更高。 甲流和季节性流感两者传播方式相似，都通过气溶胶和飞沫传播，传播效率相等。 季节性流感主要在冬春季流行，而甲型流感反季节性流行，主要在夏秋季流行。 季节性流感可致各年龄组人群发病，其中儿童和老年人发病较高，而甲型H1N1流感较多地侵犯青壮年。和季节性流感一样，甲型H1N1流感传播迅速，在养老院、学校、托幼机构等人群聚集场所易引起暴发。 两者症状相似，甲流死亡率远低于季节性流感。,重型病例的主要临床表现,重型病例主要表现为发热38 、
13、咳嗽、呼吸困难或呼吸窘迫、低血压（输液不能纠正）。其他包括头痛、肌痛、咽喉痛、突发症状。患者原有的基础疾病加重。 部分患者病情可迅速进展，突然高热、体温超过39，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合症、肺栓塞、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、急性肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合症、呼吸衰竭及多器官损伤或衰竭，导致死亡。继发细菌或真菌感染。 淋巴细胞显著减少（61%）。 血清乳酸脱氢酶和肌酸激酶显著增高（62%）。 胸片示双肺斑点状（71.8%）或大片状肺炎。,墨西哥重型患者临床表现,墨西哥重型患者特征,18例合并肺炎患者中，7例死亡， 6例发生肾衰， 9例休克，7例ARDS，7例发生多脏器
14、功能衰竭，无DIC或神经系统并发症。 12例需要机械通气支持，其中4例患者发生呼吸机相关肺炎，1例耐甲氧西林金葡菌，1例大肠杆菌，1例为鲍氏不动杆菌 ，1例木糖氧化无色杆菌。 6例发生肾衰5例死亡。1例死于肾衰和急性心肌梗死，肺部尸检提示弥漫性肺部损害，透明膜增厚，纤维组织增生。 死亡时间发病后10-23日（平均14日），住院后4-18日（平均9日）。,西班牙重症监护患者特征,32例ICU患者，29例（91%）发生病毒性肺炎，2例加重，例发生继发感染，例为绿脓杆菌，例为白色念珠菌。 24例（75%）发生多脏器功能障碍，7例发生肾衰，1例发生肺栓塞，24例需要机械通气支持，8例死于病毒性肺炎。
15、合并基础疾患：10例（31%）肥胖，2例妊娠，5例哮喘，4例。 30例LDH增高，26例CK增高，23例AST增高，12例CRP增高；9例白细胞减少，4例白细胞大于10000/mm，4例尿肌酐增高。,美国ICU危重患者特征,67例ICU患者中，58例（87%）出现呼吸困难，49例（73%）在入院时胸片诊断肺炎，42（63%）例需要机械通气支持，24例（36%）合并ARDS, 21（31%）例诊断败血症，19例（28%）死亡。 19例死亡患者中，19例需要ICU，年龄中位数26岁（范围1.3-57岁），从发病到死亡的中位数时间15天（4-52天）。 13例（68%）合并基础疾病，包括神经系统疾患
16、（21%），哮喘或COPD(16%), 妊娠（16%）。 90%接受抗病毒治疗，从发病到抗病毒治疗的中位数时间为8天（3-20天），无1例在发病后48小时内接受抗病毒治疗。,美国住院患者实验室特征,N Engl J Med 2009;361.,墨西哥重型患者实验室特征,美国住院患者基础疾患特征,美国272例住院患者资料，发生基础疾患占73%。 其中哮喘 28%， COPD 8%， 糖尿病15%， 免疫抑制 15%， 慢性心血管疾患 13%， 慢性肾脏疾病 9%， 神经肌肉疾患、认知障碍和癫痫各占7%； 妊娠 7%， 肥胖 45%。,影象学表现,1例死亡患者肺片和尸检,双肺模糊，肺部病变融合,肺弥漫性损害，透明膜增厚， 淋巴细胞浸润,出现下列之一为重型病例,1.持续高热3天； 2.剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛； 3.呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀； 4.神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等； 5.严重呕吐、腹泻，出现脱水表现； 6.影像学检查有肺炎征象； 7.肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌酶水平迅速增高； 8.原有基础疾病明显加重。,
