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1、药物分析,Company Logo,,第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析,非甾体抗炎药（Nosteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基本结构。 本章主要讲芳酸类NSAIDs，同时讲一下尼美利舒和对乙酰氨基酚。,Company Logo,,第一节 典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质,一、典型药物与结构特点,Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,酸性,光谱特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,酸性,光谱特性,基团特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,
2、Company Logo,,第一节: 结构与性质,酸性,光谱特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,水解,光谱特性,Company Logo,,第一节: 结构与性质,其它非甾体类抗炎药,水解,光谱特性,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,依据药物理化性质，可展开一系列鉴别方法,一、与三氯化铁反应显色,阿司匹林：紫堇色 双水杨酯：紫色 二氟尼柳：深紫色 均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色,水杨酸反应,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,对乙酰胺基酚与三氯化铁显蓝紫色,显玫瑰红色,显淡紫色,酚羟基反应,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,二、缩合
3、反应显色,二苯甲酮结构,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,三、重氮化-偶合反应 对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生成对氨基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后再与碱性-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。,水解反应产生芳伯胺,芳伯胺重氮化,偶合反应,Company Logo,,第二节 鉴 别,重氮化-偶合反应,贝诺酯,橙红色,Company Logo,,(三)氧化反应,第二节 鉴 别,甲芬那酸H2SO4 深蓝色,随即变为棕绿色,(四)水解反应,阿司匹林,白色水杨酸,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,六、特征元素反应： 分子中含有氯、硫等元素可以转化为氯化物或硫化物
4、进而进行鉴别。 七、光谱法 1、UV 2、IR,Company Logo,,第二节 鉴 别,(七) IR：阿司匹林,-COOH -OH,-COOH,Ph-C,邻位取代Ph,Company Logo,,第二节 鉴 别,N-H O-H,N-H,Ph:C=C,芳胺,酚,Company Logo,,第二节: 鉴别试验,八、色谱法,供试品保留时间,对照品保留时间,Company Logo,,第三节: 特殊杂质及其检查法,一、阿司匹林和双水杨酯,生产工艺,ASA,副产物,水杨酸,双水杨酯,Company Logo,,第三节: 特殊杂质及其检查法,HPLC法,淡黄、红棕、深棕色,Company Logo,,
5、第三节: 特殊杂质及其检查法,其它有关物质,醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,HPLC法,Company Logo,,二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的检查,第三节: 特殊杂质及其检查法,甲芬那酸,GC法,Company Logo,,第三节: 特殊杂质及其检查法,三、二氟尼柳中有关物质的检查,TLC,HPLC,所谓物质A和物质B的检查是采用自身对照法进行检查的,相同药物,不同浓度,相互比较,主点限量,Company Logo,,第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析,萘普生的有关物质检查,色谱条件,杂质限量,Company Logo,,二、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺,第三节: 特殊杂质及
6、其检查法,HPLC,Company Logo,,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法(Acid-base titration method),苯甲酸 pKa 4.20 水杨酸 pKa 2.98 酸性较强,羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； 分子内氢键，更增加了其极性,直接滴定,Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法,Company Logo,,第四节 含量测定,1.直接滴定法,乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解,中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差,pKa 36 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 p
7、Ka 69 的药物要用非水溶液滴定法 若SA不合格，不宜采用本法,Company Logo,,第四节 含量测定,本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几乎不溶，在丙酮中微溶。所以CHP使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。,烯醇式结构:酸性,为什么氢氧化钠能溶解之？,Company Logo,,第四节 含量测定,2.水解后剩余滴定法(Residual titration after hydrolysis),取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，缓缓煮沸10min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余
8、的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4,USP32-NF27,Company Logo,,第四节 含量测定,滴定度,滴定度浓度,待测物反应系数,滴定液物反应系数,滴定液物摩尔质量,空白反应体积,样品测定消耗体积,样品称重量,Company Logo,,第四节 含量测定,3.两步滴定法(Two-step titration),Aspirin片,枸橼酸 Citric acid,酒石酸 Trataric acid,水解产物 水杨酸SA HAc,第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc 第二步：水解后剩余滴
9、定,Company Logo,,第四节 含量测定,取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性)20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4,Company Logo,,第四节 含量测定,空白消耗,样测消耗,校正因数,滴定度,片剂规格,
10、Company Logo,,第四节 含量测定,二、非水溶液滴定法,吡罗昔康,Company Logo,,第四节 含量测定,四、UV,1.直接UV法,2.离子交换-UV法,氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，但对氯酚等有关物质亦有吸收，干扰UV法的测定。根据氯贝丁酯为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用UV法测定。,Company Logo,,第四节 含量测定,3.CPC-UV法(Column Partition Chromatography),利用固定相酸碱性的不同进行分离 利用药物和固定相起化学反应而进行分离 利用生成离子对进行层析分离
11、 单纯靠选择流动相进行分离,担体：硅藻土(Celite 545) 固定相：一定pH的缓冲水溶液 流动相：与水不相混溶的有机溶剂(洗脱前必须先用水饱和),Company Logo,,第四节 含量测定,b.ASA测定,供试液制备 洗脱 5,25mlCHCl3 相继洗脱，弃去CHCl3 洗脱 10ml冰HAc-CHCl3(150)*；85ml冰HAc-CHCl3(1100)，并稀释至100ml,测定：280nm 空白：CHCl3,NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上 用CHCl3洗脱的目的：去除中性或碱性杂质 冰HAc酸化的目的：使ASA游离，易被 CHCl3洗脱,Company Logo,,第四节 含量测定,供试品吸光度,对照品吸光度,对照品浓度,例子,Company Logo,,第四节 含量测定,五、HPLC,对照品浓度,供试品浓度,对照品浓度,Company Logo,,第五节 体内药物分析,样品分析方法，方法验证及样品的处理,
