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1、,常见肝病的合理诊疗,大纲,肝功能解析与肝功能受损原因分析 临床常用肝生化指标解读 肝脏炎症是肝损害的罪魁祸首 甘草酸治疗肝损害的研究进展,2,什么叫肝功能 肝功能因何受损？,肝功能转氨酶？,4,肝脏是最重要的代谢器官,外源性： 蛋白质 脂肪 碳水化合物 维生素 矿物质,5,分解外源性物质 合成体内必需物质,I相反应（P450酶系） 毒性物质被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ：-OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物大部分毒性减弱，但也有部分毒性反而增加，进而损伤肝细胞，造成药物性肝炎 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应（ II 相酶系） 进一
2、步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,肝脏酶系的解毒作用,6,肝脏免疫功能,外来有害物质,分泌,吞噬,7,肝细胞过量坏死与凋亡导致肝功能破坏,肝细胞死亡是肝损伤最基本的共同前提 主要有凋亡和坏死两种形式 细胞死亡过量则肝功能受损,正常肝细胞,8,以乙型肝炎为例的肝细胞凋亡机制探讨,以乙肝的细胞凋亡机制为例，Fas抗原与其配体FasL与肝细胞凋亡程度正相关，提示乙肝患者肝细胞表达Fas和FasL参与肝细胞损害 凋亡的可能机制有 同一肝细胞上的Fas和FasL相互作用造成细胞凋亡 分泌自杀伤：肝细胞脱落/分泌可溶性FasL杀伤自身 旁分泌死亡：肝细
3、胞脱落/分泌可溶性FasL，杀伤其他Fas阳性的肝细胞,REF:张定凤等，乙型肝炎肝患者肝组织Fas/FasL表达及其在肝细胞凋亡中的作用,9,小结,肝功能不是指转氨酶，而是其重要的生理作用 肝脏在代谢有毒物质时，某些毒物经代谢后反而毒性增加，值得重视 肝细胞死亡导致肝功能受损，主要原因是细胞凋亡和坏死 乙肝患者肝细胞坏死经实验证明与Fas的表达有关,10,临床常用肝生化指标解读,ALT与AST,1、表示肝细胞损害程度的ALT和AST 丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶，AST）都是参与氨基酸代谢的转移酶，是最基本的肝生化检查。 人体组织中以肝脏内ALT最丰
4、富，任何原因引起的肝细胞损害均可使血清ALT升高，是检测肝细胞最敏感的一项指标。（正常值040u）,12,ALT和AST升高意义不同,ALT主要分布在肝细胞浆，AST主要分布在肝细胞浆和肝细胞的线粒体中。不同类型的肝炎患者，两者升高程度及AST/ALT比值是不一样的： 急性肝炎和慢性肝炎轻型，虽有肝细胞损伤，肝细胞的线粒体仍保持完整，故释放入血的仅有肝细胞浆内的ALT，所以，肝功能主要表现为ALT的升高，则AST/ALT的比值1。,13,重型肝炎和慢性肝炎的中型和重型，肝细胞的线粒体也遭到严重破坏，AST从线粒体和胞浆内释出，因而AST/ALT1。 肝硬化和肝癌患者，肝细胞的破坏程度更加严重，
5、线粒体也受到严重破坏，故AST升高明显，AST/ALT1，甚至2。 酒精性肝病的患者，AST的活性也常常大于ALT。,ALT和AST升高意义不同,14,2、ALP和GGT,碱性磷酸酶（ALP）和-谷氨酰转肽酶（GGT或-GT）是诊断胆道系统疾病时常用的指标。 ALP主要存在于骨骼、牙齿、肝脏、肾脏。正常人血清中的ALP主要来自于骨骼，由成骨细胞产生，经血液到肝脏，从胆道系统排泄。当胆汁流出障碍使ALP增高，有骨骼疾病或妊娠期ALP也会增加。因此，淤胆型肝炎和肝外梗阻时此酶明显升高。（ALP正常值80260u；GGT为060u）,15,2、ALP和GGT（ -GT）,-GT在体内分布很广，如肾、
6、肝、胰等脏器均有此酶。但血清中的-谷氨酰转肽酶主要来自肝脏，具有较强特异性。 GGT可作为患者是否可恢复正常工作的标志肝胆系统疾病时，此酶升高。当肝炎恢复期时，ALT和AST已经恢复正常后，-谷氨酰转肽酶仍未降到正常。因此，常以此酶作为可否恢复正常工作的标志。 酒精性肝炎和阻塞性黄疸GGT明显升高若检查前饮酒其值更高，如果禁酒后则渐渐下降，约四周可恢复正常,16,（二）胆红素代谢检查-总胆红素（T-Bil）和直接胆红素（D-Bil）,了解病人有无黄疸及黄疸的深浅情况。胆红素是胆汁的色素，在肝内进行代谢并经胆道排出。是红细胞新陈代谢产物胆红素代谢过程： 红细胞死亡 变成间接胆红素（I-Bil）
7、经肝脏转化为直接胆红素（D-Bil） 组成胆汁 排入胆道 最后经大便排出上述的任何一个环节出现障碍，均可使人发生黄疸。I-Bil + D-Bil之和就是 T-Bil （ I-Bil又称未结合胆红素，D-Bil又称结合胆红素)(总胆红素的正常值为1.7117.1mol/L，直接胆红素为1.717mol/L),17,（二）胆红素代谢检查-总胆红素（T-Bil）和直接胆红素（D-Bil）,溶血性黄疸：因红细胞破坏过多，产生的间接胆红素过多，肝脏不能完全把它转化为直接胆红素； 肝细胞性黄疸：因肝细胞发生病变时，肝细胞摄取未结合胆红素的功能降低，或者因肝细胞肿胀，使肝内的胆管受压，排泄胆汁受阻，使血中的
8、胆红素升高； 阻塞性黄疸：因肝外的胆道系统发生肿瘤或出现结石，将胆道阻塞，胆汁不能顺利排泄。肝炎患者的黄疸一般为肝细胞性黄疸，也就是说直接胆红素与间接胆红素均升高，而淤胆型肝炎的患者以直接胆红素升高为主。,18,常用生化指标总结,19,转氨酶的几点建议,转氨酶是肝细胞里面的一种成分，相比较而言这种成分在肝细胞中的含量比较高，肝细胞一旦遭到打击和破坏，转氨酶就被释放到了血液。 转氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好坏： 转氨酶水平正常，肝脏损害持续存在。某些肝炎病人，比如所谓慢性乙型肝炎病毒携带者，这些人乙型肝炎病毒指标一直阳性，但转氨酶从来没有升高过，可是如果对这样的病人做肝脏活组织检查却能发
9、现肝脏的炎症反应很严重，有的已经发生了纤维化，甚至肝硬化和肝癌；还有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有类似情况。,20,黄疸深但转氨酶不高甚至正常也需要治疗,胆道阻塞，胆汁排泄不畅，做肝功能试验检查时发现血液胆红素很高，而转氨酶不高或轻度升高，可见于胆管结石、胆道和胰头周围的肿瘤患者 重型肝炎。患病的早期，转氨酶有不同程度的升高，胆红素在较高的水平上，但随着病情的进展，胆红素越来越高，转氨酶反而下降，及至正常，医学上称之为“胆酶分离”，这是病情严重的信号，靠药物治疗恐已无济于事，条件允许时最好及时做肝移植手术 淤胆型肝炎。可由多种原因引起，以肝内小胆管损害为主，导致胆汁分泌异常，比如各种少数急性黄
10、疸型肝炎、药物性肝炎、妊娠等,21,重视转氨酶长期异常，但水平不高的患者,这多见于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、长期大量饮酒后的酒精性肝炎等。像这种转氨酶水平不是很高，大多在100200单位之间，或者小于100单位的慢性肝炎病人最需要重视，因为这类病人的人数最众，病情持续发展，预后也最差，最终要发展为肝硬化或肝癌。宜及早采取恰当的治疗,22,小结,临床常用肝生化指标可以部分反应肝细胞和肝脏受损的情况 肝酶正常或者不太高，并不意味着没有肝损害 重视转氨酶长期异常，但不太高的患者,23,各种原因导致的肝脏炎症是肝损害的罪魁祸首,临床常见肝病的分类,病毒性肝炎 药物性肝病 酒
11、精性肝病 非酒精性脂肪肝 肝纤维化，肝硬化，肝癌,25,HBV病毒结构示意图,电镜下HBV颗粒,乙型病毒性肝炎,REF：Appel G；Cleve Clin J Med. 2007 May;74(5):353-60,26,cccDNA无法清除 所以需要对因与对症综合治疗,感染病毒,HBV复制,反复诱发肝细胞的死亡 和再生，使肝细胞DNA 长期处于不稳定状态,炎症产生氧自由基 等DNA损伤因子， 可以诱发慢性突变,整个肝细胞基因发生变异,肝组织出现多中心癌灶,持续肝脏炎症,催化剂,Refer：西川学.慢性肝炎的致肝癌机制.日本医学介绍，2003，24（5）,27,最大限度地长期抑制或消除HBV
12、减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,总体治疗目标,REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷,28,酗酒豪饮,酒精性脂肪肝,肝脏纤维化,酒精性肝炎,肝硬化,酒精性肝病发生机制,Refer：武汉大学.消化系统疾病诊断与治疗学,29,酒精肝危险因素,饮酒量及饮酒时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年以上才会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可以发生酒精性肝炎 性别：女男 乙型或丙型肝炎病毒感染 营养因素 遗传易感因素,Refer：第六版内科学,30,酒精性肝病患
13、者的48个月随访结果,31,诊断依据,1、有长期饮酒史，或2周内有大量饮酒史 2、临床表现为非特异性，可无症状或乏力，食欲不振，黄疸等，随病情加重 3、AST，ALT，GGT，MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，AST/ALT2 4、肝脏B超或CT检查有典型表现 5、排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等,确诊：符合1、2、3、5或1、2、4、5 疑诊：符合1、2、5,中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南,32,酒精性肝病的常规治疗,1.戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中应注意戒断综合征（包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒有关）的发生。 2.抗炎
14、与抗纤维化药物治疗 3.营养支持 酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K及叶酸,中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南,33,其实，饮酒是否导致肝损害，主要与摄入酒精（乙醇）的量有关，而与酒的种类关系并不明显,酒精量（g）= 饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8,34,NAFLD的概念,非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。 NAFLD包括单纯性脂肪肝（simple steatosis，NAF
15、L)、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪性肝硬化三种主要类型。,35,正常的肝 脂肪肝,36,运往肝脏 脂肪增多,肝脏合成 脂肪增多,肝脏脂肪 输出减少,肝细胞功 能降低,不良习惯,脂肪肝,脂肪性肝纤维化,脂肪性肝炎,肝 硬 化,肝细胞破裂 产生炎症物质,由肝小叶 开始纤维化,Refer：吴心如 胃肠病学 2003 6,脂 肪 肝 的 病 因,37,临床诊断方法,(1) 每周饮酒折合乙醇量男性 140 g,女性 70g。 (2)除外药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素导致的脂肪肝。 (3) 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学
16、诊断标准。 (4) 无其他原因可解释的肝酶持续异常。 (5) 肝活检提示脂肪性肝病。 (6) 存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。,Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期,38,脂肪肝的针对性治疗方法,针对基础疾病的治疗，如减肥，降低血糖等 避免加重肝脏损伤 保证肝脏供血、供氧，预防病毒性肝炎 针对肝病的药物治疗提高肝功能：抗炎，抗纤维化，保护肝细胞膜等。,Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期,39,药物性肝病概述,药物性肝病,可预测性,特异性代谢,过敏反应,药物的直接毒性作用,陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治C/感染病学分会、肝病学分会.全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编.北京：，2005：28-34.,
