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1、DPP-4抑制剂 引领2型糖尿病治疗走出困境的新选择,内容,肠促胰岛激素和二肽基肽酶-4抑制剂简介 西格列汀全球临床研究 西格列汀亚洲多中心研究,内容,肠促胰岛激素和二肽基肽酶-4抑制剂简介 西格列汀全球临床研究 西格列汀亚洲多中心研究,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tinIntestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,什么是Incretin?,正常人群与2型糖尿病人群中的Incr
2、etin Effect,IR=免疫活性的. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29：4652.,时间，分钟,IR胰岛素，mU/L,nmol/L,180,60,120,0,正常人群 （n=8）,2型糖尿病患者 （n=14）,时间，分钟,IR胰岛素，mU/L,nmol/L,180,60,120,0,口服葡萄糖负荷,静脉注射（IV）葡萄糖,肠促胰岛激素作用,2型糖尿病患者的 肠促胰岛激素作用减弱.,GLP-1和GIP: 两种主要的肠促胰岛激素,由回肠和结肠的L细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素 抑制胃排空 减少食物摄入和降低体重 以葡萄糖依赖的方式抑制细
3、胞释放胰高血糖素 临床前模型证实其有促进细胞恢复的作用,由十二指肠的K细胞释放 以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素 轻度抑制胃排空 对胃纳和体重没有明显作用 没有抑制细胞释放胰高血糖素的作用 临床前模型证实其有促进细胞恢复的作用,GLP-1,GIP,Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18：587606：Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144：51495158.,*When cor
4、rected for gender and BMI Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307.,GLP-1和GIP: 2型糖尿病患者中的水平与作用,二肽基肽酶 4（DPP-4）降解GLP-1为非活性形式,E-,HA ,E-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,DPP-4,活性,非活性,t1/2 100,000,休眠细胞的脯氨酰肽酶,（DPP-7、 DPP II）,100,000,纤维母细胞活化蛋白
5、（seprase）,100,000,脯氨酰内肽酶,100,000,氨基肽酶 P,100,000,西格列汀是一种选择性DPP-4抑制剂，与临床前研究观察到的 DPP- 8/9 受抑而产生的毒性没有关联,Leiting B et al. Abstract 6-OR. 64th ADA;2004. Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:29882994.,基于Incretin的药物治疗选择,捷诺维(西格列汀)概述,西格列汀是高选择性DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病，于2006年10月获FDA批准上市，2007年3月获欧盟批准上市，目前已在全球超过80个国家和地区获
6、批，全球超过1700万张处方,捷诺维（西格列汀）的作用机制,GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.,Brubaker PL，Drucker DJ Endocrinology 2004;145：26532659：Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3：365372： Buse JB et al. In：Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia：Saunders：2008：13291389.,内容,肠促胰岛激素和二肽基肽酶-4抑制剂简介 西格列汀全球临床研究 西格列汀亚洲多
7、中心研究,西格列汀III期临床研究汇总,单药治疗 18周安慰剂对照研究 24周安慰剂对照研究 12周日本人群安慰剂对照研究 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 24周与二甲双胍联合治疗研究 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究 24周与吡格列酮联合治疗研究 三联治疗 52周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗 起始联合治疗 二甲双胍和西格列汀对肠促胰岛激素的作用 52周数据二甲双胍/西格列汀起始联合治疗,西格列汀III期临床研究 单药治疗,18周安慰剂对照研究24周安慰剂对照研究12周日本患者安慰剂对照研究,Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:
8、25642571 Adapted from American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Adapted from Nonaka et al. Poster presented at the 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006.,7.4,7.6,8.0,8.4,安慰剂 (n=244) 西格列汀 100 mg (n=229),24-周研究,0,6,12,18
9、,24,-0.79% (P0.001),日本 12-周研究,-1.05% (P0.001),安慰剂 (n=75) 西格列汀 100 mg (n=75),0,4,8,12,与安慰剂相比的差值*,18-周研究,安慰剂 (n=74) 西格列汀 100 mg (n=168),时间 (周),0,6,12,18,7.2,7.6,8.0,8.4,-0.6% (P0.001),西格列汀一天一次单药治疗 持续显著降低HbA1C,HbA1c (% SE),HbA1c (% SE),HbA1c (% SE),7.2,8.2,7.4,7.0,6.6,6.4,7.8,8.2,时间 (周),时间 (周),西格列汀III期
10、临床研究 联合治疗,1. 与二甲双胍联用 24周安慰剂对照，与二甲双胍联合治疗研究2. 与二甲双胍联用 52周安慰剂对照，与二甲双胍联合治疗活性对照研究3. 与吡格列酮联用 24周安慰剂对照，与吡格列酮联合治疗研究4. 与格列美脲+/-二甲双胍联用 24周安慰剂对照，与格列美脲+/-二甲双胍联合治疗研究,安慰剂校正后的A1C相对基线水平的变化： 与其他药物联合治疗的研究,HbA1c (% SE),LSM 自基线的改变(两组): 0.67%,达到首要假设： 疗效非劣效于磺脲,LSM = 最小方差均值. A格列吡嗪; b西格列汀 (100 mg/天) 联合二甲双胍 (1500 mg/天); 符合方
11、案人群.Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 与二甲双胍联用时， 西格列汀降糖效果非劣效于磺脲类(52周),Weeks,5.8,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,磺脲类a + 二甲双胍 (n=411),西格列汀b + 二甲双胍 (n=382),52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组,磺脲类
12、 +二甲双胍(n=584),西格列汀 100 mg/day + 二甲双胍 (n=588),低血糖b,P0.001,32%,5%,0,10,20,30,40,50,52周,低血糖发生率(%),体重LSM随时间的变化b,体重 (kg SE),LSM = 最小方差均值. A格列吡嗪; b所有治疗人群. 第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); 第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001).Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes
13、Metab. 2007;9:194205.,磺脲类 + 二甲双胍 (n=416) 西格列汀 100 mg/day + 二甲双胍 (n=389),bid=2次/天; qd=1次/天; R=随机. Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569583.,第二周,第一天,单盲安慰剂导入期,若 HbA1c 7.5%11%进入下一阶段,第24周,R,西格列汀III期临床研究 西格列汀与二甲双胍初始联合治疗研究设计,第54周,24-周 (A阶段),30-周 延长期,西格列汀与二甲双胍初始联合治疗 HbA1c 24周时自基线的改变,A校正
14、安慰剂后最小方差自基线改变的均值 B组间自基线的改变均值. bid=2次/天; qd=1次/天. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:19791987. Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the time this study was conducted or when the publication was written.,二甲双胍 1000 mg bid,西格列汀 100 mg qd,西格列汀 50 mg + 二甲双胍 500 mg bid,二甲双胍 500 mg bid,西格列汀 50 mg + 二甲双胍 1000 mg bid,
