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1、铂类抗肿瘤药物研究进展,前言,恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病，为人类的第二大杀手。自从20世纪60年代美国密执安州立大学教授Rosenberg 和Van Camp 等人发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。目前，顺铂、卡铂已成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到广泛的临床应用。同时铂族金属药物也是当前抗癌药最为活跃的研究和开发领域之一。,前言,第一代铂族抗癌药 顺铂（cisplatin） 第二代铂族抗癌药卡铂（carboplatin）、奈达铂（nedaplatin） 第三代铂族抗癌药奥沙利铂（oxaliplatin）、乐铂（laboplatin）、
2、庚铂（Sunplatin，SKI-2053R）,1. 第1代铂配合物,1.1顺铂（cisplatin）,化学名：顺二氨二氯铂分子式：Cl2H6N2Pt分子量：300.05CAS No.：15663-27-1性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末结构式：,顺铂于1844年制得，1898年分离得到顺反异构体，1967年发现其顺式异构体有抗癌作用，1969年开始应用于临床，1978年投入美国市场。目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。,1.1.1 合成路线,
3、1.1.3 药代动力学静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收均极迅速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。t1/22日以上，若并用利尿剂t1/2可明显缩短。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后96小时内2545由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注药的2.58.0倍。,1.1.4 适应症顺铂为治疗多种实体瘤的一线用药，可用于晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤、鳞状上皮癌、头颈部、宫颈、食管以及泌尿系肿瘤等。,1.1.5 不良反应消化道反应肾毒性神经毒性骨髓抑制过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常,2. 第2代铂配合物,2.1 卡铂（ca
4、rboplatin）,化学名：顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂(）分子式：C6H12N2O4Pt分子量：371.26CAS No.：41575-94-4性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末结构式：,卡铂是20世纪80年代中期由美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。我国于1990年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号的原料药厂主要为山
5、东齐鲁制药厂、上海华联公司等。,2.1.1 合成路线,2.1.2 药理毒理卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好，溶解度为16 mg/mL，比顺铂高16倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周血小板减少。作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药（交叉度90）,与非铂类抗癌药物无交叉耐药性,因此，它同样可以与多种抗癌药物联合使用。,2.1.3 药代动力学卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，t1/
6、2为29小时。给予病人静脉滴注20520mg/m2/小时，24小时尿中排出铂67（6373）。如为一次推注（1199mg/m2），24小时排出铂平均值为54。,2.1.4 适应症主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。,2.1.5 不良反应骨髓抑制注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳）视力模糊、粘膜炎或口腔炎恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕变态反应和肝功能异常,2.2 奈达铂（nedaplatin）,化学名：顺-二氨基甘醇酸铂分子式：C2H8N2O3Pt分子量：303.18CAS No.：95734-82-0性状：白色或微
7、黄色疏松块状物或粉末结构式：,奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。它是一种疗效好、毒副作用少的新一代的铂类抗癌药，水溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒。,2.2.1 药理毒理奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合。以与顺铂相同的方式与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实奈达铂在与DNA反应时，所结合的碱
8、基位点与顺铂相同。奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色体畸变率明显增高。,2.2.2 药代动力学肿瘤患者静脉滴注奈达铂80mg/m2或100mg/m2后，用原子吸收光谱分析法直接测定总铂的方法研究其的体内动态，结果显示：奈达铂单次静脉滴注后，血浆中铂浓度呈双相性减少，t1/2 大约为0.11小时，t1/2 大约为213小时，AUC随给药量的增大而增大。奈达铂在血浆内主要以游离形式存在，动物试验可见其在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高于血浆浓度。排泄以尿排泄为主，24小时尿中铂的回收率在4069%之间。,2.2.3 适应症主要用于头颈部癌，小细胞
9、肺癌，非小细胞肺癌，食管癌等实体瘤。,2.2.4 不良反应过敏性休克症状骨髓抑制肾功能异常阿-斯综合症听觉障碍、听力低下、耳鸣间质性肺炎抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH）痉挛、血尿、变态反应、脱发,3. 第3代铂配合物,3.1 奥沙利铂（oxaliplatin）,化学名：（1R反式）（1,2环己二胺N,N）草酸（2）O，O合铂分子式：C8H14N2O4Pt分子量：397.29CAS No.：61825-94-3性状：白色冻干疏松块状物或粉末结构式：,奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物，由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法
10、国率先上市，1997年7月通过美国FDA。奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环己烷二氢基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。,3.1.1 合成路线,3.1.2 药理毒理使用奥沙利铂会出现铂类化合物的一般毒性反应，出现种属特异的心脏毒性，但并未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。与DNA结合迅速，最多需15分钟，在人体内给药1小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。肿瘤细胞复制过程中的DNA
11、合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。用于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。,3.1.3 药代动力学以130mg/m2的剂量连续滴注2小时，其血浆总铂达峰值5.10.8mg/mL/h，模拟的曲线下面积为18945mg/mL/h。当输液结束时，50的铂与红细胞结合，而另外50存在于血浆中。25的血浆铂呈游离态，另外75血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于给药第五天后稳定于95的水平。药物的清除分为两个时相，其清除相半衰期约为40小时。多达50的药物在给药48小时之内由尿排出。在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。,3
12、.1.4 适应症适用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。,3.1.5 不良反应贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少恶心、呕吐、腹泻以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变,3.2 乐铂（laboplatin）,化学名：顺反1，2环丁烷二（甲胺） (S)乳酸基O，O合铂（）分子式：C9H18N2O3Pt分子量：397.34CAS No.：135558-11-1性状：白色冻干粉末结构式：,乐铂是由德国Asta制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂（）复合物的非对应异构混合物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与
13、卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准乐铂进口，山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的效果。目前，已经由海南长安国际制药有限公司生产并在国内上市，但仍然处于临床观察阶段，其对乳腺肿瘤和肺部肿瘤具有潜在的治疗作用，预示了良好的市场潜力。,3.2.1 合成路线,3.2.2 药理毒理乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性较低，在体内外试验均表现出致突变作用，尚未进行致癌试验，但这类烷化剂均有致畸和
14、致癌的潜在作用。,3.2.3 药代动力学静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度时间曲线与完整的乐铂基本上相同，在血液循环中没有或很少有代谢产物存在。乐铂的两种立体异构体曲线也完全相同。用药患者的血清总铂和游离铂的浓度时间曲线，在1小时内相似，在11小时后，血循环中约25的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。,3.2.4 适应症主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。,3.2.5 不良反应血液毒性：血小板减少引起出血，白细胞减少引起感染胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻,3.3 庚铂（Sunplatin，SKI-2053R）,化学名：顺式（4R，5R）4，5双（氨甲基）2异丙基1，3二
15、恶烷（双齿）铂分子式：C11H20N2O6Pt分子量：471.38CAS No.：146665-77-2性状：白色冻干粉末结构式：,庚铂（Sunplatin，SKI-2053R）为第三代新型广谱铂类抗肿瘤药，由韩国Sunkyong公司研制开发，1999年9月在韩国首次上市，临床用于胃癌和小细胞肺癌的治疗。与顺铂作用机制类似，庚铂能与DNA形成交叉链的DNA药物复合体，阻止NDA复制和转录，抑制细胞有丝分裂，引起癌症细胞死亡，为非周期特异性抗肿瘤药。目前SKI-2053R在美国和欧盟国家处于临床研究之中，国内也有科研单位正在研制申报。,3.3.1 合成路线,3.3.2 药理毒理SKI-2053R
16、能与DNA形成交联的DNA药物复合体，阻止DNA复制和转录，抑制细胞有丝分裂，使癌细胞死亡，为非周期特异性抗肿瘤药。临床前体内和体外研究表明，庚铂对多种动物移植的肿瘤模型有效，且在一些模型中能克服顺铂和卡铂的耐药性，对L 1210鼠白血病细胞和顺铂耐药的白血病细胞L 1210/DDP，显示较高的抑制活性；对鼠移植的P 388细胞，庚铂活性强于顺铂和卡铂；对于Lewis肺癌细胞，庚铂的抑制活性与顺铂和卡铂相当。,3.3.3 药代动力学大鼠静脉注射后，迅速而广泛的分布到除了中枢神经系统的所有组织中，在胃肠道和尿液中可检测到较高的放射性药物浓度。给药07天在雄性和雌性大鼠尿液和粪便中累计分泌量分别为83.04.5%和11.31.0%、85.12.6%和11.32.3%，雄性和雌性大鼠单剂量静注给药024 h，在胆汁中分泌药物的量分别为给药剂量的8.70.4%和15.83.5%，说明对于在胆汁中分泌的药物雄性和雌性大鼠之间有显著差异。,
