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1、医学课件,1,子宫颈上皮内瘤变(CIN) 与 子宫颈癌,医学课件,2,子宫颈癌流行病学 子宫颈癌与HPV感染 癌前病变（CIN）与子宫颈癌的发生与病理 子宫颈癌的临床分期,医学课件,3,子宫颈癌 (cervical carcinoma),女性生殖系统三大恶性肿瘤，子宫颈癌占第一位（99 810万）。 发病高峰年龄3050岁。死亡高峰年龄7075岁。 中国地区分布农村高于城市，山区高于平原。,医学课件,4,子宫颈癌流行病学,子宫颈癌在全世界占妇女常见恶性肿瘤第三位， 1999年全球新发病例37.12万例, 2000年全球新发病例46.8万，80%发生在发展中国家， 年轻患者发病有增高的趋势。（P
2、arkin DM, Bray FI, Devesa SS. Eur J Cancer.2001,37:suppl 8:S4-66）。 腺癌发病率也增高，且在2034岁年龄组患者中显著增长。,医学课件,5,宫颈癌的流行病学,我国每年新增病例13.15万人，占世界总发病人数1/3，每年约5万人死于宫颈癌。 我国40岁患者80年代占6.0%。90年代升为21.3 。 （万磊等，中国肿瘤临床2004，31（10）：547549） 存在种族、民族间的差异：维吾尔族的宫颈癌死亡率最高；其次是、回族；藏族、苗族、彝族较低。 农业人口多于非农业人口，多来自经济落后的偏僻农村或缺水的山区。,医学课件,6,宫颈癌
3、的流行病学,在我国中西部的部分地区，宫颈癌的发病与死亡率几十年来始终居高不下。 甘肃武都、山西阳城等县，宫颈癌死亡率高达3610万，超过全国宫颈癌死亡率的10倍，远高于世界平均水平（810万）。 在性生活紊乱的妇女和城市流动妇女人口中患宫颈癌的危险性较高。,医学课件,7,全世界2000年宫颈癌新发病例数 (N=466,000),拉丁美洲*:77,000,*为发展中国家和地区,医学课件,8,宫颈癌高发地区分布图 （根据1973-75, 1990-92中国死因调查）,Distribution of High Mortality of Cervical Cancer by County Mortal
4、ity Survey, China,医学课件,9,宫颈癌危险因素研究的历史,1800s: 与性行为相关 1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与宫颈癌有关 1990s-: 被确认为宫颈癌的主要病因- 99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250- 归因危险百分比(ARP)超过 95%- HPV-者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV),医学课件,10,宫颈癌的病因的研究 危险因素(P263),第一类 行为危险因素：性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、营养不良及性混乱等； 第二类 生
5、物学因素：细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染。 遗传因素：目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。,医学课件,11,宫颈癌的病因的研究 病毒与子宫颈癌,研究表明子宫颈癌的发生与*单纯疮疹型病毒（HSC一）有关、但流行病学不支持。 *人类巨细胞病毒（HCMV)有关，但证据不足。 近年来随分子生物学和分子流行病学发展发现HPV与肿瘤关系日益得到重视。,医学课件,12,宫颈癌的病因的研究,1977年Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒， Zur Hausen(1982)提出HPV与宫颈癌发病有关的假设 国内外学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量的研究。 (Zur
6、 Hausen,1991)(Anderson S，1997 ) 1995年IARC专题讨论会认为：HPV感染是宫颈癌的主要病因。 WHO于宣布HPV是引起宫颈癌变的首要因素。 (Turek ,1996),医学课件,13,HPV与宫颈癌的关系,“几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而引证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一个病因明确的癌症。”Jan M. Walboomers教授,医学课件,14,子宫颈癌是目前唯一病因明确的癌症 子宫颈癌是可以早期发现和预防的 子宫颈癌有望被彻底消灭的癌症宫颈癌是一种感染性疾病，是可以预防、治疗、治愈的，关键在于早
7、期预防和消除HPV感染。,医学课件,15,宫颈癌的病因的研究 HPV与子宫颈癌,约35种型别涉及生殖道感染，20种与肿瘤相关。 HPV分为低危型HPV和高危型HPV。 低危型HPV：6，11，42，43，44等，常引起外生殖器湿疣等良性病变。 高危险型HPV如HPV1618，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68等，与宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变 （ccrvical intraepithclial neoplasm，CIN）的发生相关。,医学课件,16,HPV与子宫颈癌,在检出的所有类型中：HPV16占50，HPV18占14，HPV45占8，HPV31占5，其他类型占H
8、PV占23。,医学课件,17,世界范围内宫颈癌组织中 HPV亚型的分布图,Bosch FX, et al. JNCI 1995,33,35,39,51,52,56,58,59,68,医学课件,18,HPV与子宫颈癌,HPV16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异 一些HPV型别的感染有地区差异：HPV45型在非洲西部很常见，HPV39、59仅在美洲的中部和南部出现HPV52，58则在中国妇女中检出率较高。 HPV的类型与宫颈癌的病理类型有关：HPV16：宫颈鳞状上皮细胞癌中占51%， HPV18：宫颈腺癌中占56，宫颈腺鳞癌中占39。,医学课件,19,Prevalence of HPV Ge
9、notypes in Invasive Cancers,Bosch, et al. JNCI 1995,医学课件,20,HPV 感染的人群分布,HPV 感染率高低取决于人群的年龄和性行为习惯。 HPV感染通过性生活传播，通常无症状。 HPV感染十分常见， 全世界妇女中，每年约有420的新感染病例。年轻的性活跃妇女HPV感染率最高，感染的高峰年龄在1828岁。 对于性行为活跃的妇女，宫颈至少感染一种HPV的终生累积概率可高达60-70%。,医学课件,21,HPV 感染的几个要素,HPV 感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数30岁前妇女会在感染HPV 9-15个月后通过自身免疫把病毒清除掉。
10、而持续感染HPV高危型病毒的妇女则其发生宫颈上皮高度病变的风险增加250倍。 持续感染HPV高危型病毒是引致并维持CIN III病变至癌变的必要条件。,医学课件,22,HPV 在不同年龄组的感染率,医学课件,23,山西省宫颈癌高发区HPV年龄别感染状况,医学课件,24,山西省宫颈癌高发区HPV年龄别持续感染状况,医学课件,25,HPV DNA在30岁者相对低30岁、高危HPV（+）、PAP（-）发展成HSIL者高于HPV（-）者116倍,医学课件,26,HPV病毒载量与宫颈病变的关系,HPV病毒载量随病变程度加重递增， F=470.845 P0.0001,医学课件,27,HPV与宫颈癌,HPV
11、的感染分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。 宫颈癌有一系列的癌前病变，它的发生、发展是由量变到质变、渐变到突变。 宫颈癌前病变的典型形式是不典型增生和原位癌。HPV感染是宫颈病变的重要“元凶” 缺乏明显或明确的临床表现。,医学课件,28,HPV16基因结构示意图,早期转录基因区: E6、E7基因E6、E7蛋白,长控制区,晚期转录基因区: 病毒壳粒的蛋白质,医学课件,29,HPV的感染形式,游离型病毒DNA位于宿主染色体之外， 呈低度复制状态：宫颈良性病变、CIN I整合型病毒基因整合到宿主细胞的DNA中:CIN III、宫颈癌,医学课件,30,HPV DNA原位杂交在
12、宿主细胞内阳性信号分为三型：* 弥漫细颗粒型-游离型、* 点滴型-整合型、* 两种的混合型。 良性和癌前病变HPV DNA以游离形式存在 恶性肿瘤主要为HPV DNA整合于宿主细胞内,医学课件,31,低度鳞状上皮内病变（CIN I)：弥漫型颗粒表型，为病毒游离型感染. 高度鳞状上皮内病变（CIN III、宫颈癌）： 为非颗粒状，病毒的整合型感染。(Cullen AP et al, J Virol, 1991 ) 恶变并不是绝对需要病毒整合， 在一些宫颈癌中只检测到游离状态的HPV。（zur Hausen H. Biochem Biophys Acta, 1996）,医学课件,32,Source
13、s: NCI SEER Data, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.,HPV现患率与宫颈癌发病率变化图,HPV感染,Cervical Cancer,医学课件,33,HPV 感染与宫颈病理病变的关系,医学课件,34,宫颈癌的病理发展过程,30 y 10y 10 y,医学课件,35,医学课件,36,正常宫颈上皮,鳞柱交界部 (squamo-columnar junction),医学课件,37,正常子宫颈上皮组织学(P261),宫颈阴道鳞状上皮-宫颈柱状上皮 原始鳞柱交界部位（鳞柱交界） 鳞状上皮（squamous epithelia
14、l cell）基底带：基底细胞 旁基底细胞中间带浅表层 完全不增生 柱状上皮（columnar epithelial cell）,医学课件,38,子宫颈鳞柱交界部(squamo-columnar junction)新生儿期、幼儿期、青春生育期、老年期 移行带(transformation zone),医学课件,39,正常子宫颈糜烂的修复,柱状上皮被鳞状上皮替代机制：子宫颈鳞状上皮化（ squamous epithelization）：宫颈鳞状上皮直接长入柱状上皮与基底膜间子宫颈鳞状上皮化生( squamous metaplasia) ：柱状上皮下储备细胞增生转化为鳞状上皮,医学课件,40,子宫
15、颈上皮内瘤变 （cervical intraepithelial neoplasia）,CIN: 宫颈不典型增生(癌前病变)(atypical hyperplasia)宫颈原位癌(cervical carcinoma in situ) 子宫颈不典型增生 （轻度中度重度）原位癌早期浸润癌,医学课件,41,CIN病理特点,宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度异型细胞代替。其特点： 异型细胞由基底膜以上向表面延伸； 细胞核异型性，核增大深染，核分裂相增多； 细胞极向紊乱至消失。,医学课件,42,子宫颈上皮内瘤变的病理特点（P262) 轻度不典型增生（CIN 级）,* 细胞异型性轻，* 异常增殖细胞位于上皮层下 l3，* 中、表层细胞正常。,医学课件,43,子宫颈上皮内瘤变的病理特点 轻度不典型增生（CIN 级）,中度不典型增生 （CIN 级）： * 细胞异型性明显， * 异常增殖细胞限于上皮层的下23，未累及表层。 * 基底膜完整,医学课件,44,子宫颈上皮内瘤变的病理特点 轻度不典型增生（CIN 级）,重度不典型增生（CIN 级）：* 细胞异型性显著，* 异常增殖细胞扩展至上皮层的23以上或可达全层。* 基底膜完整,医学课件,45,子宫颈上皮内瘤变 宫颈原位癌（CIN 级） (cervical carcinoma in situ),
