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1、细胞信号传导与肿瘤,一、细胞通讯,二、受体介导的信号传导,三、由细胞表面整合蛋白介导的信号传递,四、肿瘤细胞信号传导,五、信号传导在肿瘤治疗中的应用,一、细胞通讯（cell communication）一个细胞发出信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体作用,然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化,最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。,信号转导：细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学 变化及效应的全过程。,（一）细胞通讯的方式,三种主要方式：分泌化学信号、细胞间接触依赖性、间隙连接或胞间连丝,细胞分泌化学信号的作用方式 （1）内分泌：由内分泌细胞分泌信号（激素）到血液中血液
2、循环作用于靶细胞,（2）旁分泌：细胞分泌局部化学介质到细胞外液中经过局部扩散作用作用于靶细胞。,（3）自分泌 （4）通过化学突触传递神经信号,N,N,信号细胞 靶细胞,受体,膜结合信号分子,细胞间间接触性依赖的通讯细胞间直接接触而无信号分子的释放,通过与质膜上的信号分子与靶细胞膜上受体分子作用来介导通讯。,细胞间形成间隙连接使细胞质相互沟通,（二）细胞的信号分子与受体,1.信号分子细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号如激素、局部介质和神经递质，以及物理信号如声、光、电和温度变化等 2.受体能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，少数是糖脂或两者组成的复合物（如促甲状
3、腺素受体 ），至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。 受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。,NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。 NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。,NO,受体的类型：,表面受体：在细胞质膜上的称为表面受体,Receptors include two classes: glycoproteins,The other is ce
4、ll-surface receptors: 离子通道偶联受体(ion-channel linked receptor)、G-蛋白偶联受体(G-protein linked receptor)、酶联受体(enzyme-linked receptor),One is the receptors within cells: steroid hormones,and,G-蛋白偶联受体：这类受体的种类很多，在结构上都很相似，都是一条多肽链，并且有7次螺旋跨膜区。每一种G-蛋白偶联受体都有7个螺旋的跨膜区，信号分子与受体的细胞外部分结合，并引起受体的细胞内部分激活相邻的G-蛋白。,细胞内受体：位于胞质、核
5、基质中的受体称为细胞内受体,（三）分子开关,细胞内信号传递中的蛋白质,通过激活机制和失活机制来对信号传递的级联反应进行精确控制。 细胞内信号传递蛋白质(开关蛋白)可分为两类：一类开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而关闭；另一类是GTPase开关蛋白，结合GTP而活化，结合GDP而失活。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。,二、受体介导的信号传导 （1）胞内受体介导的信号传导,细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。 细胞内受体通常有3个不同的结构域,一个是与配体（激素）结合的位点,位于C末
6、端，一个是与DNA或抑制蛋白结合的结构域, 另一个是激活基因转录的N端结构域。在没有与配体结合时,则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合,若是有相应的配体,则释放出抑制蛋白 。,Intracellular receptors （Steroid hormone receptors）,（A）细胞内受体蛋白作用模型; （B）几种胞内受体蛋白超家族成员,（2）膜表面受体介导的信号转导,膜表面受体主要有三类： 离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）； G蛋白偶联型受体（G-protein-linked receptor）； 酶偶联的受体（enzyme-linked rec
7、eptor）。 第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。,特点：受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白，受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。跨膜信号转导无需中间步骤主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,离子通道型受体,G蛋白：由、三个亚基，亚基结合GDP处于关闭状态，结合G
8、TP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。,G蛋白耦联型受体,G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。 类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，味觉、视觉和嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,细胞膜,核膜,第二信使 cAMP、cGMP、DAG、PIP3,G 蛋白连接受体,配体,Gs调节模型: 激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出和。 亚基活化腺苷酸环化酶
9、，将ATP转化为cAMP。 亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,GTP-binding regulatory protein,G蛋白耦联型受体的信号传导途径 （一）cAMP信号途径,通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分： 激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）； 活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；,G-protein linked receptor,腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+
10、的存在下，催化ATP生成cAMP。,Adenylate cyclase,cAMP信号途径可表示为： 激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP 依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。,由受体, G蛋白, 腺苷酸环化酶等组成,G 蛋 白,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,R,C,PKA,CRE
11、B,transcription,cAMP,cGMP,cAMP转导途径,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）。 DAG激活蛋白激酶C（PKC）： IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。,磷脂酰肌醇途径,Inositol phospholipid signaling,Mimicked by ionomycin,PIP2 Hydrolysis,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白
12、（如CaM-Kinase）活化。 蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 “双信使系统”反应链：胞外信号分子G-蛋白偶联受体G-蛋白IP3胞内Ca2+浓度升高Ca2+结合蛋白(CaM)细胞反应磷脂酶C(PLC)DG激活PKC蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。 DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯
13、酰甘油。,其它G蛋白偶联型受体,1化学感受器中的G蛋白存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞具有不同的受体，感受不同的气味。气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMP-gated cation channel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。,2视觉感受器中的G蛋白,黑暗条件下视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控钠离子通道开放，钠离子内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。 有光时cGMP浓度下降的负效应起传递光刺激的作用。 光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少
14、Na+离子通道关闭离子浓度下降膜超极化神经递质释放减少视觉反应。 视紫红质（rhodopsin, Rh）为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。,小G蛋白（Small G Protein）因分子量只有20-30KD而得名，同样具有GTP酶活性，起分子开关作用。 类型：Ras、Rho、SEC4、YPT1、微管蛋白亚基。 特点：结合GTP活化、GTP水解成为GDP时（自身为GTP酶）则回复到非活化状态。其功能与G类似。 调节因子：鸟苷酸交换因子（GEF）、鸟苷酸释放因子(GRF）、鸟苷酸解离抑制因子(GDI)、GTP酶活化蛋白（GAP）等。,小G蛋白,分为两种情况： 本身具有激酶活性，如EGF，PD
15、GF，CSF等的受体 本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。 已知六类：受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸/苏氨酸激酶 受体酪氨酸磷脂酶 酪氨酸激酶连接的受体 受体鸟苷酸环化酶 组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）,酶耦联型受体,酶偶联型受体的共同点：单次跨膜蛋白接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导,（一）受体酪氨酸激酶,1、酪氨酸激酶 胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK； 核内酪氨酸激酶 ：如：Abl、Wee； 受体酪氨酸激酶（RTKs）：为单次跨膜蛋白，配体（如EGF）与受体结合。导致二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。,酪氨酸激酶
16、受体结构图,糖基化肽链,膜内区,细胞膜,胞浆,胞外,激酶活性,2、信号分子间的识别结构域 SH2结构域（Src Homology 2 结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。 SH3结构域（Src Homology 3 结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。 PH结构域（Pleckstrin Homology 结构域）：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。 受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径等。,配体受体受体二聚化受体的自磷酸化激活RTK胞内信号蛋白启动信号传导 RTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的RTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。,
