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1、实验室OOS/OOT调查,2009-02,2,FDA : 21 CFR part 211 section 160 & 192,.任何不明差异. 或批失败及其任何成分不符合其质量标准须进行调查，不管其是否已经发分销。调查须扩展至同产品的其它批及特定失败或差异相关的其它产品。,法规要求,FDA: Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories; chapter 6-8,.所有失败的调查须在问题发生后20个工作日内完成并且在书面的失败调查报告中记录,EU: The Rules Governing medicinal
2、 products in the European Union Volume 4: Good Manufacturing Practice, chapter 1.3 vi; 1.4 iv & vi,.任何重大的偏差须完整记录和调查.,ICH Q7A chapter 2.16 and 2.50,规定程序中的任何缺陷须被说明. .包括所有关键偏差和相关调查的回顾.,FDA: Guidance for Industry， Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production,FDA: 行
3、业指南： 药品检验结果OOS的调查,OOE = Out Of Expectation非期望结果：实验结果超过历史的，预期的或先前的趋势/限度。以下类别的结果均称为非期望结果 对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度即：精密度不符合规定 的可接受限或基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解该精密度不能满足要求。 基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解实验结果不正常(包括该结果符合质量标准，但是不是正常的值) OOT = Out Of Trends 超趋势结果：是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增
4、加）。 不符合其它规定的可接受限度的结果,3,关键术语解释,OOS 结果：从一个规定实验规程中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果。 复验： 用相同的实验样品或由取自某批次的原始样品中得到的或制备的新的实验室样品来重复一个实验。 不破坏完整样品采取的行动：实验过程中，完整样品不被破坏时，应核对原来样品情况，实验方法，人员，试剂，对照品，仪器等进行检查。经实验破坏了样品采取的行动：实验过程中，样品被破坏时，应核对样品信息，实验方法，人员，试剂，对照品，仪器等并回顾实验情况，对相关批次的样品进行检查。,4,关键术语解释,关键术语解释,实验室偏差： 指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检
5、验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用试剂、仪器等问题引起的偏差。 非实验室偏差： 指在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。,5,案例： FDA与BARR实验室(美国基因公司)起因于1993年 BARR公司与FDA之间就对于实验失败的结果未达一致, FDA指控该公司的实验室，QA和验证部门玩忽职守。指控包括以下内容 采用未经验证的工艺； 未受控制的试验 多批次的失败 通过试验批次修订标准 通过新泽西地区法院Wolin法官裁决指出造成OOS/OOE的原因： 相关工艺发生错误：如非粗放的工艺 非相关工艺发生错误：如操作工失误，设备故障，供应商错误，
6、取样问题。,6,背景,职责,化验员：出现OOS结果，及时控制样品、溶液至调查结束； 出现OOS结果，通知化验室主任，并协助调查；与化验室主任等相关人员做出调查结论并完成相关的调查报告。,7,职责,检验组长的职责 ： 对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估； 确认化验员的经验和能正确使用方法的能力。 与化验员讨论方法，根据验证数据评价方法的性能。 检查原始分析中得到的记录，包括谱图、计算、溶液、检验用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。 检查仪器的性能、使用记录； 检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。 记录和保存整个调查过程中的记录和证据。,8,
7、职责,化验室主任的职责 指导不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。 决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调查过程，并协助QA的全面调查。 如果不合格结果确定为化验室差错（培训、仪器、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误，则需组织对化验员进行再培训。批准实验室调查报告。,2009-02,9,本部分包括两部分：流程和记录,10,基于上述裁决因此就必须认真分析OOS/OOE并且应该遵照一个特定的程序进行结果的调查研究并决定将要采取的行动，目的是确定OOS/OOE结果是否有效，确定可能的原因和影响，防
8、止再次发生。,进行分析,评估结果,OOS/OOE,报告结果,实验室调查,否,是,OOS流程,2009-02,11,实验室错误类型:,试剂,分析人员,培训,计算,样品,实验程序,吸液或移取,称量,实验方法,实验仪器,实验室错误类型,12,实验室调查阶段：由化验员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查目的是确定OOS或OOE结果的有效性或是归因于实验室误差。 1、原始数据的审核：如系统适用性等； 2、实验方法； 3、仪器的检查：只有符合方法要求及经过校正合格的仪器才可使用。 4、试剂； 5、培养基； 6、环境检测结果及计算； 7、对以前相关的OOS或OOE结果进行回顾。,实验室调查阶段,13,如
9、适当实验室以外人员也可包含在审核中， 审核应文件化并被批准。如果调查表明OOS或非典型性结果为实验室错误则应记录结论并经批准，重复分析，适当的时候OOS可被纠正而不通过复验如：计算错误。 如果实验规程中包含了配制样品的使用，重复分析时可用最初分析时配制的样品，但要求是样品配制正确，复验期间是稳定的；当样品不稳定或其稳定性不确定时，应从实验室样品中重取一部分进行重复分析,实验室调查阶段,14,若调查研究表明在分析实施前样品不具有代表性或已被污染或已经降解，结论应文件化并批准，然后分析应该在下一步的实验室样品重复进行，样品应来自相关批此取出的原始样品或重新取样的样品，还应该考虑到实验室最初的样品所
10、做的其他项目，评估是否应重复测定。 必须遵守：最初分析的包含OOS/OOE结果的数据和来自复验的数据应该保存在实验室记录中,实验室调查阶段,15,如果实验室调查研究表明结果是有效的，或调查研究是不确定的，则展开扩大调查研究以确定OOS/OOE结果可能的原因和它的影响。通常包括实验室以外的部门，如：生产，质量保证，质量规范执行，供应商。 扩大范围调查包括下列行为：信息审核：制造工艺试验物料或产品历史中控试验 其他试验项目结果 物料或产品实验的前史 供应商信息CoA,扩大范围调查阶段,16,审核的目的首先弄清是否是非工艺或操作工或与工艺相关的错误应对OOS/OOE结果负责，并提供信息以支持来自复验
11、或重新取样复验结果的结论当可指定的原因被确信是由于生产错误或产品问题，信息审核应包括制造部人员，应该指出工艺过程引起了OOS结果。,扩大范围调查阶段,17,复验：如果实验室调查研究是无结论的不能指定OOS或非典型性结果的原因，通常进行的行动程序就是-复验. 复验的程序有如下要求：1、 应制定复验计划指出复验的设计纲要和目 的；2、 复验计划应文件化并批准；3、 复验的设计与数量应使最初的OOS/OOE结 果的意义能 够被确定，并依靠科学的判断明确指出（建议复验过程 所得到的结果数量应至少是最初实验结果数量的两倍， 复验的次数应在SOP中规定。)4、 应该对实验室原始样品或更多的来自相关批次取出
12、的原 始样品进行复测；,复验,复验规程应考虑到a.最初的试验结果;b.物料或产品的自然性状及历史;c. 试验方法;d.其他试验项目结果，e.中间体结果;f. 试验方法，分析的原因;g.第二个化验员进行复验;h.两个化验员分别独立复验，对照样品的分析;f. 第二个实验室的参与,18,复验,复验规程的执行分为两个或多个步骤，每一步骤完成后应伴随审核。如果第一次复验的结果与最初的OOS/OOE结果一致，则复验可以结束； 反之如果第一次复验结果是在质量标准之内或是典型性的，则要进行进一步的复验。 当规定的复验完成后，不再进行更多的复验，补充的复验实施前其计划应文件化并批准。 所有的样品、样品的制备、试
13、剂、溶液应该安全的保留至调查研究完成。 所有的复验数据必须保存在实验室记录中,19,复验,取样原则： 在调查研究证明取样过程有误或决定复验而没有足够量的先样品进行复验的情况下，应考虑重新取样。 伴随复验将要在重新取样的样品上实施的实验项目的设计和数量应是明确的并且基于科学的判断。所有实施重新取样的样品试验所获得的数据应该保存在实验室记录中。,20,重新取样,结论：在扩大范围调查研究后，所得到结论应是明确的并且基于对获得的信息的科学的判断。除非有合理的科学理由否定原OOS/OOE结果，原始结果和扩大范围调查研究的结果都将上报。如果复验给出的结果是OOS/OOE的应评估发生该事件的潜在影响，如果调
14、查研究能确定问题的原因，调查研究应该继续进行直到尽可能找到合理的实际的确定原因。并考虑以下方面：1、 物料或产品的处理；2、试验批次物料或产品回收的整改计划（包括回制和再加工）；3、预防事件再发生的整改计划；4、对相同物料或产品的其他批次和其他物料或产品的批次的潜在影响。,21,调查结论,22,如果结论是某批次产品不合格，则应采取必要整改行动防止此类事件的再次发生，并对相同物料或产品的其他批次进行评估。 得出的结论和采取的行动应该文件化并被批准，除非有合理的科学的理由以否定源于最初实验的OOS/OOE结果，所有的最初结果和扩大范围的调查研究过程中获得的结果都将上报 失败调查研究：当扩大范围调查
15、研究表明商业批次产品是失败时应进行失败调查研究，包括以下内容 1、造成失败的原因；2、确定防止事件再次发生的整改行动； 3、评估对相同物料或产品其他批次的潜在影响。,调查结论,失败调查研究应依据规定程序进行，使其文件化并批准。任何调查研究的最终目的是确定问题所在和实施一个永久的解决措施。 必须明确：在所有的步骤中，基本点在于结论是基于事实或合理的科学的判断，任意武断的对结果的否决、复验和重新取样（3R问题即：REJECTION OF RESULTS，RESAMPLING， RETESTING） 是不应该发生的；所有调查研究、所下的决定、所采取的行动必须经批准并文件化。,23,调查结论,通常，O
16、OT稳定性数据是指在给定典型分析和取样变化，以及标准特性随时间正常变化的情况下，产生的在质量规格限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。 公司需编写SOP来对OOT结果进行审核和调查。以下五个SOP主题是公司意图致力的领域。 如何设置警戒限度：SOP应指定科学合理的方法，用相关的限度来对稳定性试验属性，如含量和降解产物等规定每一种OOT警戒的鉴定程序。一旦指定了方法，SOP应包含以下潜在内容：数据要求，负责设定限度的人员，用来测定每种OOT警戒的方法。对于新产品，可以得到的稳定性数据有限。既定产品的通常有足够的历史数据。确定OOT结果的方法可以根据OOT警戒
17、类型的不同而有所不同。理想地认为，应指定每一种OOT的确定方法。,24,OOT,如何使用限度：本SOP可以包含关于如何应用OOT警戒限的部分，以及什么人负责将新的稳定性数据和OOT警戒标准进行对比和及时进行审核。 调查研究：调查要求应包括人员职责， 并指定时间，文件要求以及适当的内部通知要求。每个OOT警戒调查的程度取决于对产品质量的潜在风险。SOP不应是过分说明性的，因为OOT结果调查所采取的步骤取决于最初发现和调查发现的性质。虽然如此，SOP应该提供进行调查的基本标准。此外，OOT结果调查所采取的步骤应科学有理有据，调查程度的原理应有文件记录。尽管，OOT结果一旦确定就应该尽快对其展开调查，也可以在年度产品审核时对其进行广泛处理。通知要求和负责执行年度审核的部门也要包括在SOP中。,
