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1、药 理 学,内蒙古医学院药学院,第十五章 抗帕金森病 和治疗老年性痴呆药,第一节 抗 帕 金 森 病 药,第二节 治疗老年性痴呆药,【特点】进行性,是一种慢性锥体外系疾患;退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;高龄性,发病年龄多在50岁以上。,帕金森病(Parkinsons disease, PD),【症状】 1.静止性震颤 2.肌僵直(面具脸、关节僵硬) 3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难） 4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。,【病因】 原发性（帕金森病）：氧化应激自由基学说O2-，OH破坏DA能神经细胞膜功能 继发性（帕金森综合征
2、）：抗精神病药、利舍平、脑外伤、病毒性脑炎、老年脑动脉硬化、CO中毒等所致。,【病理特征】黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损,(),(+),(),根据以上发病机制，提出PD治疗思路,1.增强中枢DA神经功能 补充DA递质（L-dopa） 促DA释放（金刚烷胺） 激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔） 2.阻断中枢胆碱受体,拟多巴胺类药,中枢性抗胆碱药,左旋多巴（L-dopa) 【药动学】口服吸收快；经肝代谢,L-dopa,DA,多巴脱羧酶,1中枢,99外周,【药理作用与临床应用】 1.抗帕金森病L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神
3、经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。,抗PD特点：奏效慢，用药23周后出现体征的改善，16个月后疗效最强。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。,2治疗肝昏迷肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质），防碍正常神经功能。用L-dopa后，在脑内转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,鱼,【不良反应】 左旋多巴在外周生成DA所致。 1胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食（DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致） 2心血管反应：部分病人可出现体位性低血压反
4、应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心动过速、心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）,3 精神症状失眠、焦虑、幻觉、谵妄等（与DA过度兴奋中脑-边缘系统有关） 4左旋多巴长期用药如吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。,【药物相互作用】 1维生素B6：为多巴脱羧酶辅基，加速L-dopa代谢而降低其疗效 2利舍平：耗竭DA，降低L-dopa疗效 3抗精神病药：阻断中枢DA受体，除降低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征,卡比多巴（
5、carbidopa） 苄丝肼（benserazide）,两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效,复方制剂心宁美（ L-dopa：卡比多巴1：10）美多巴（ L-dopa：苄丝肼1：2） 联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（7080%）,金刚烷胺（amantadine）机制：促进黑质-纹状体DA能神经元释放DA；抑制DA再摄取；激动DA受体；较弱的抗胆碱作用。 溴隐亭（bromocriptine）机制：激动黑质-纹状体DA神经通路的多巴胺受体。 吡贝地尔（piribedil）机制：直接激动多巴胺
6、受体,苯海索又称安坦（Artane）【药理作用】阻断中枢M受体，减弱纹状体中Ach的作用。抗震颤疗效好，改善僵直及动作迟缓较差。,【临床应用】轻症患者；不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；抗精神病药引起的锥体外系反应。 【不良反应】阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊（青光眼、前列腺肥大病人禁用）,第二节 治疗老年性痴呆药 血管神经性痴呆：30% 阿尔茨海默病（AD）：70%以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。,老年性痴呆的临床表现,神经症状和体征,认知性症状,记忆,非认知性症状,精神和行为症状,失用,失认,失语,执行功能,AD的病理特征,大脑萎缩、脑组织内老年斑，
7、脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功能恢复药治疗 中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增强药治疗,胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐：第2代AchE抑制剂石杉碱甲：可逆性AchE抑制剂加兰他敏：对中枢的AchE选择性高卡巴拉汀：对中枢的AchE选择性高 胆碱受体激动剂占诺美林：M1受体激动剂,第十八章 中毒解救 重点、难点辅导,主要学习内容：一、中毒患者的处理二、金属及类金属中毒三、氰化物中毒四、有机磷中毒五、醇类中毒,六、精神药物中毒 七、特殊解毒剂,本章学习目标：,一、掌握：毒物和中毒的概念及一般解救方法；有机磷农药中毒的机制、临床表现和特殊解毒剂的应用原则 二、熟悉：精神药物中毒的临床表现与解救方法；氰
8、化物中毒的机制、临床表现及治疗；金属解毒剂的解毒机理及适应证和使用注意事项；纳洛酮的药理作用和临床应用,本章要掌握的概念：,1、毒物 2、中毒,第一节 中毒患者的处理,1、毒物： 2、中毒：,（一）中毒的途径及采取措施,(二) 加强已吸收的毒物排出,1加强利尿：加强毒物排出。 2血液净化：必要时可采用血液透析、血液滤过以加强毒物排出。,(三) 解毒治疗,1非特异性解毒治疗：可给予还原型谷胱甘肽、半胱氨酸、维生素C、葡萄糖醛酸、ATP或能量合剂、微量元素（硒、锌等）、乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠等以加强机体解毒功能。,2判定摄入物质，选用特异性解毒剂。,（四）对症支持治疗目的在于保护及恢复重要器官的
9、功能，维持机体的正常代谢状态，帮助患者恢复。是中毒治疗的重要组成部分。中毒早期尤应注意呼吸、循环及中枢神经系统功能，治疗的关键是要保证患者呼吸道畅通，有足够的通气量，除吸去分泌物外，必要时做人工气管插管。对低血压、休克、心律不齐等都要做相应治疗。一旦发现呼吸、循环有衰竭或停止趋势，应立即用药物纠正或进行心肺复苏。,第二节 金属及类金属中毒自然界元素中有75是金属。除汞外，在常温下都是固态。生活中的金属中毒多由消化道进入，因此易溶于水的金属化合物如氯化物、硫化物、硫酸盐、硝酸盐等容易造成吸收中毒。 许多金属元素是人体必须微量元素，是日常生活重要的营养成分，入量不足可引起缺乏症，但入量过多则可引起
10、中毒，如镁、钴、铬、硒等。因此，金属作为营养补品不能滥用。,一、铅中毒1. 中毒常见化合物：一氧化铅（黄丹）、四氧化三铅（红丹、铅丹）、 醋酸铅、四乙基铅等。2. 常见中毒原因：可能有使用非正规药物，使用含铅食具，误食等。3. 中毒表现急性铅中毒可引起中毒性脑病，表现为：先有精神症状如精神迟钝、失眠、恶梦、不安、易激动、嗜睡、注意力不集中、记忆力减退，而后演进为躁狂、谵妄、幻觉、视力减退、失语、失明、麻痹、意识障碍、昏迷、惊厥等；周围神经病，表现为伸肌无力、肢端感觉减退或消失；腹绞痛；急性进行性贫血、黄疸；高血压、肝肾功能异常等。实验室检查可见血尿铅明显增高。4. 处理原则：催吐、洗胃、导泻；
11、尽早驱铅治疗：采用依地酸二钠钙，巯基类金属络合剂；处理中毒性脑病，降低颅压；保护与修复脏器功能。,二、铊中毒1.中毒常见化合物：硫酸铊、硝酸铊、醋酸铊、氯化铊等2.常见中毒原因：环境及食品污染，投毒或自杀，误服含铊药物或鼠药。3.中毒表现：（1）潜伏期约12-24小时；可出现急性刺激性胃肠炎、腹绞痛；（2） 中毒3-5天后出现多发性颅神经及周围神经损害；中枢性神 经损害；心肌及肝肾损害；（3）2-3周后出现脱发及脱毛，指甲出现白色横纹。实验室检查可见尿铊含量增高：0.015mmol/L（0.3mg/L）。4.处理原则：洗胃后，尽早给予普鲁氏蓝250mg/kg/d溶于15%甘露醇中口服，可分成4
12、次给予（成人剂量可达20g/d）。可以试用巯基类金属络合剂，进行血灌洗及血透析，治疗受损脏器。,三、汞中毒1. 中毒常见化合物：升汞（HgCl2）、甘汞（Hg2Cl2）、硫化汞（HgS）、氧化汞、醋酸汞、硫酸汞、雷汞（HgCNO2）、砷酸汞、氰化汞、有机汞包括烷基汞、苯基汞、烷氧基汞等。2. 常见中毒原因：使用偏方（吸入汞金属）治病、误服使用汞化合物、外用涂敷含汞药物等。3. 中毒表现： （1）无机汞中毒： （2）有机汞中毒4. 处理原则：可用牛奶、蛋青、豆浆洗胃、导泻；使用巯基类金属络合剂尽早驱汞治疗；防止与治疗肾功衰竭。,四、砷中毒1. 中毒常见化合物：三氧化二砷（砒霜），五氧化二砷，三氯
13、化砷， 砷酸，雄黄（AsS），雌黄（As2S3）等。2. 常见中毒原因：误食含砷农药，他杀或自杀，做药物使用，饮用地下高砷水或砷污染水。3. 中毒表现：食后数分钟出现急性肠胃炎；食后24小时内出现休克及急性肾衰；中毒1-3周内出现周围神经病；中毒性肝病，急性肝坏死等。实验室检查尿砷含量明显增高，肝肾功能异常。4. 处理原则：催吐、使用蛋清、牛奶、活性炭等洗胃，硫酸钠导泻；纠正休克；使用巯基类解毒药解毒；治疗肝病及周围神经病。,五、金属中毒解毒剂金属中毒的解毒剂主要为络合剂（螯合剂，Chelating Agent），能与金属或类金属离子络合而解除其毒性。包括巯基类金属解毒药、多胺多羧类络合剂和特
14、殊金属解毒剂。,第三节 氰化物中毒一、中毒机制人体正常的细胞生物氧化过程由细胞色素氧化酶参与，起着传递电子的作用。氰化物进人人体后析出氰离子，迅速与氧化型细胞色素氧化酶的三价铁相结合，并阻碍其还原为带二价铁的还原型细胞色素氧化酶，从而抑制了细胞色素氧化酶的活性，使组织不能利用氧，因而产生细胞内窒息。中枢神经系统首先受累，吸呼中枢麻痹是氰化物中毒最严重的表现二、临床表现急性中毒可分为四期： 1.刺激期：上呼吸道刺激症状，头痛、头晕、乏力、动作不协调、大便紧迫感等。 2.呼吸困难期：胸闷、心悸、呼吸困难、瞳孔先缩小后扩大，有恐慌感，意识模糊，以至昏迷，皮肤黏膜呈鲜红色。 3.痉挛期：阵发性或强直性
15、痉挛，严重者角弓反张、牙关紧闭、冷汗、大小便失禁、血压下降、昏迷。 4.麻痹期：全身肌肉松弛、呼吸浅慢、大小便失禁、体温及血压下降，甚至呼吸循环中枢麻痹而死亡。 。,三、治疗1.抢救：迅速将患者移至通风场所，脱去污染衣服。若呼吸停止需立即进行人工呼吸；若心跳停止需立即做心外按压，并吸入纯氧。2.皮肤接触中毒者，以1：5000高锰酸钾冲洗。然后用硫化铵溶液洗涤。3.口服中毒者，在给予解毒疗法后，立即用温水或大量10硫代硫酸钠洗胃。洗胃后再服硫酸亚铁溶液，每15分钟一汤匙，使氰化物变为无毒的亚铁氰化物。4.解毒药治疗吸入亚硝酸异戊酯，及早缓慢静脉注射3亚硝酸钠溶液1020ml，注射同时停用亚硝酸异
16、戊酯(注射中或注射后密切注意血压及血色素变化）。待注射完毕随即注入25硫代硫酸钠50ml，必要时半小时后重复给药半量。 1亚甲兰50ml静脉注射，10 4对二甲基氨基酚（4-DMAP）2ml肌肉注射都可代替亚硝酸盐，作为高铁血红蛋白形成剂。5.使用细胞色素C、胞二磷胆碱、ATP以改善脑细胞代谢，促进脑功能恢复。6.静脉注射肾上腺皮质激素，以提高机体应激能力，早期防止肺水 7.对症治疗,四、特殊解毒剂1.亚硝酸钠 Sodium Nitrite本品有氧化作用，能将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，而可竞争夺取氰化细胞色素氧化酶的CN，从而使细胞色素氧化酶恢复活性，解除氰化物中毒。本品同时有扩张血管作用，使血压下降，注射速度宜慢。本品主要用于氰化物中毒，对硫化氢与硫化钠等中毒也有效，因为这些毒物也能抑制细胞色素氧化酶。 2.硫代硫酸钠 Sodium Thiosulfate属代硫剂，使CN转变成无毒的CNS，后者毒性仅为CN的1/200，随尿排出体外。先给NaNO2，后给Na2S2O3，注射速度不能过快，否则也会引起血压下降。本品也可治疗砷、汞、铋、铅和碘等的中毒。 3亚甲蓝 Methylene Blue本品系氧化还原剂，低浓度具有还原性，高浓度时有氧化作用，可将血红蛋白的铁氧化成HbFe3+，可争夺氰化细胞色素氧化酶的CN而起到解CN中毒的作用。氧化型亚甲蓝为蓝色，还原型亚甲蓝为无色。,
