《抗乙肝病毒的优化治疗（打印用） 课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗乙肝病毒的优化治疗（打印用） 课件（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗乙肝病毒优化 治疗的探索,抗HBV核苷类药物的分类,L-核苷类似物 包括拉米夫定（ LDV），它的5-氟衍生物恩曲他滨（FTC），替比夫定（LdT），托西他滨（LdC）和克拉夫定 （CLD，Clevudine） 无环磷酸盐化合物 以单磷酸脱氧腺苷类似物ADV和TFV为代表、 环戊烷/烯 其脱氧核糖部分被一个环戊烷衍生物代替或发生其他改变。 这类药物有ETV, 阿巴卡韦 (卡波佛的前体), 二氧戊烷二氨基嘌呤(二氧戊烷鸟嘌呤的前体), 20,30-双脱氧-30-氟代鸟苷（FLG）和泛西络维（FCV）。,Bartholomeusz A.,Locarnini S. SEMINARS IN LIVE
2、R DISEASE/VOLUME 26, NUMBER 2 2006,162-170,LVD,ETC,LdT,Clevudine,ETV,L- 核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,耐药的分子基础 抗HBV核苷类药物的分类,349 rt1,末 端,间 隔 区,反 转 录 酶,RNA酶H,前S1,前S2,HBsAg,F,A,B,C,D,E,AA 1,183,692 rt344,845,LDVr,LdTr,ADVr,LDVr（204V+L180M) + ETVr,L80V/I,L180M A181V,M204V/I,M204I,L180M,A181T/V,N236T,V84M S85A,V214A
3、/Q215S,I169T T184G,S202I,M250V,目前已知不同核苷类药物的耐药位点,耐药变异的定义,基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现 在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹 临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化 表型耐药(Phenotypic Resistance): 体外实验室试验证实，对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关 交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择
4、 出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）,1 log10,病毒学突破,基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹,最低点,时间,抗病毒药物,HBV DNA (log10 IU/mL),ALT (IU/L),基因型耐药的检测,Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32 : 1078-1088. Lok ASF 45:507539.,4,6,5,3,2,1 x ULN,生化学突破,耐药管理的策略,Hyung Joon Yim el at. Hepatology, Vol. 44, No. 3, 703:712 2006,术后60个月 HBV DNA 103.5
5、 拷贝/mL， ALT 正常； 基因测序： V173L+L180M+M204V;L180M+M204V; V173L+L180M+M204V+P237H;L180M+M204V+P237H,HBV DNA 104 拷贝/mLALT 正常,病 例,LVD,ADV,HBIG,LVD,1200,800,600,400,200,1000,ALT (IU/L),ALT,抗病毒治疗依然面临诸多挑战,HBV DNA下降不理想 血清转换率不高 应答不佳者比例升高,Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastro
6、enterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et
7、al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.,*(ETV-022 + ETV-901) 较ETV-022研究的HBeAg 血清转换率31%增加16% (第二年).,长期治疗只有约50%的患者可以 实现HBeAg血清转换目标,50,47,40,29,22,0,20,40,60,LAM,ADV,ETV,LdT,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),患者 (%),80,100,47*,37,31,21,0,20,40,60,80,100,48,13,0,20,40,60,80,100,23,
8、29,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),0,20,40,60,80,100,患者 (%),非头对头； 不同患者人群和研究设计,29,37,35,优化治疗方案 能否提高疗效,0,20,40,60,80,100,对LAM-Rcli者 LAM ADV (20012003),对LAM-Rvbk者 LAM ADV (20032005),35%,LAM单药治疗 (19962001),LAM单药治疗应答者,100%,HBV DNA 或者4log的患者5年治疗结束时的疗效,Man-Fung Yuen, et al AASLD 2006,拉米夫定24周疗效与5年后的应答相关,HBVDNA%,拉
9、米夫定24周理想应答者，长期疗效显著,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,对于LAM治疗24周应答不佳患者， 加用ADV较换用ADV疗效显著 （生化学应答）,Chen EQ, et al. Virology J 2009; 6:163,C
10、hen EQ, et al. Virology J 2009; 6:163,对于LAM治疗24周应答不佳患者， 加用ADV较换用ADV疗效显著 （病毒学应答）,LAM耐药后：加药或换药,ADV与LAM、ETV、LDT均无交叉耐药,EASL.J Hepatol 2009;50:227242.,EASL：选用交叉耐药性低的药物用于补救和应答不佳的处理,LAM耐药患者加用ADV：重获持续病毒学应答,治疗年 (1) 病毒学应答 1 2 3 4 5 (n=145) (n=134) (n=125) (n=109) (n=72) HBV DNA 1 log HBV DNA compare to on tre
11、atment nadir, tested every 3 months rtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assay,Lampertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906,日本LAM耐药患者加用贺维力治疗3年： 耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答,Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-31,60% HBeAg () , 31% 肝硬化, n=132,中位随访期 28月,87,99,32,LAM耐药患者加用贺维力治疗5年： 耐药率为0%, 95%患者重获持续病毒学应答,S.J
12、.Hadziyannis, I.Rapti; AASLD2008 Abstract924.,95%,93%,0%,HBeAg (-) , n=41,LAM耐药患者加用贺维力治疗4年： HBsAg消失率为 7.5%,J Villeneuve; AASLD 2009 Abstract 437,n=80， 69 HBeAg (),7.5%,6.3%,13.7%,0.0%,2.0%,4.0%,6.0%,8.0%,10.0%,12.0%,14.0%,HBsAg,消失率,HBsAg,转换率,HBsAg,下降,1 log,替比夫定耐药患者，加用贺维力治疗 优于单用贺维力治疗,Gane E et al. J
13、Hepatol 2007; 46(suppl 1): S187-8(abst 493).,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦治疗时间（月）,1,2,3,4,-5,血清HBV DNA水平 较基线的变化 (log10 copies/ml),换药 (n=16),加药 (n=5),-3.7 log,-4.3 log,换药,LAM+ADV联合治疗 ETV耐药患者有效,P=0.0005,Lamivudine (Epivir-HBV) plus Adefovir (Hepsera) Is an Effective Regimen for Lamivudine-resistant HBV Patients Who Develop Resistance to Entecavir (Baraclude)Journal of Hepatology，Supplement NO 2,Volume 48，2008，S256,无患者对LAM+ADV显示原发无应答,N=10,LAM耐药患者，继发ETV耐药率较高,年,累计发生率,0,80,40,60,20,100,1,2,3,4,5,6%,15%,1%,11%,27%,
