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1、冷球蛋白血症肾损害？,中国中医科学院广安门医院肾病科,主要内容,病例报告个人认识讨论,现病史（1）：外院病历小结,患者陈，男性，38岁，已婚(13691041047)。 主因尿中泡沫多2年余，2010年4月初中日友好医院住院，查尿蛋白（+）、ERY（-），SCr171 mol/L、UA 654mol/，ANA1：160、dsDNA 56.97IU/ml、RF1620IU/ml，冷球蛋白定性试验：阳性。4月9日行肾穿穿刺，光镜：系膜结节硬化性肾小球病，电镜：符合冷球蛋白相关肾病，诊为冷球蛋白血症肾损害。予立加利仙、开同、阿法迪三、碳酸氢钠等口服，因肝功能进行性升高（4月19日ALT480U/L、
2、AST194U/L）、HBV-DNA2.5E+6copies/ml。转入地坛医院住院。,现病史（2）：北京地坛医院小结,入地坛医院后于4月22日肝活检诊断为：慢性轻度乙型肝炎，予保肝、降酶、拉米夫丁（100mg/日）抗病毒、开同等治疗，肝功能明显好转，5月14日查ALT65U/L、AST41U/L。因肾脏病变无好转5月20日至我院门诊就诊。,现病史（3）：广安门医院就诊情况,广安门医院门诊时症状：稍感乏力，无关节痛、无皮肤紫癜，纳可、眠可，小便稍黄、大便正常。,查体,T：36、P：60次/分、R：18次/分、Bp：120/70mmHg，肝区叩击痛阳性，双肾区无叩击痛 ，余未见明显阳性体征。,实
3、验室检查小结（1）：肝脏相关检查,乙肝五项：HBsAg（+）、HBsAb(-)、HBeAg(+)、 HBeAb(-) 、HBcAb（+）。 HBV-DNA（4，27）：1.12E+6copies/ml。 丙肝：HCV-RNA8为阳性）。 腹部B超：肝多发实性占位；血管瘤可能性大。 AFP：阴性,肝功能变化,肝穿刺结果,实验室检查小结（2）：免疫学等,冷球蛋白：协和医院（5，12）：阴性，北大医院（5，17）：阳性，中日医院（4，9）：阳性 ANCA：阴性 ANA抗体谱：ANA（1：160-320），其余均阴性。 免疫球蛋白：IgM3.66g/L、IgG14g/L、IgA1.91g/L RF：1
4、620-2350IU/ml 血免疫固定电泳：未见单克隆蛋白 补体：C3、C4、CH50、ASO均正常 ESR：42-96U/h,实验室检查小结（3）：肾脏相关检查,尿常规：尿蛋白+、ERY（-） 24小时尿蛋白定量：2.38-2.49g 尿1-微球蛋白：4.89mg/dl 血Hb：120-146g/L。 i-PTH：86pg/ml,肾功能等,肾脏B超等,肾脏B超：左肾10.04.84.1cm、右肾8.45.84.3cm。 泌尿系统CT：右肾囊肿，前列腺点状致密影，考虑为钙化灶。 双肾ECT（ml/min）：左肾：18.62 ml/min，右侧：28.76 ml/min，总：47.38 ml/m
5、in。,肾活检（1）,免疫荧光：IgA+、IgM+、IgG+、C3+、C1q+、FRA-，HBsAg-、HBcAg-。 光镜：肾穿组织可见18个肾小球，3个缺血性球性硬化，其余肾小球基底膜不规则增厚，系膜细胞和基质中度弥漫增生，部分系膜区结节状无细胞硬化，上皮下、基底膜内，系膜区可见嗜复红蛋白沉积，其中10个节段性硬化，部分可见瘤样扩张，3个纤维性新月体形成，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状萎缩，肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄，符合系膜结节硬化性肾小球病，待电镜进一步诊断。,肾活检（2）,电镜：肾小球脏层上皮细胞足突弥漫融合，基底膜不规则增厚，系膜细胞和基
6、质增生，节段性内皮细胞增生，上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区可见团块状电子致密物沉积，其中可见颗粒、针状、空泡样结构，结合光镜及免疫荧光检查，符合冷球蛋白肾损伤。,既往史,8年前体检时发现HBsAg阳性，当时查肝功能正常，无恶心、食欲不振、黄疸等，定期复查肝功均正常。2009年4月北京地坛院查HBV-DNA为10E+7copies/ml，ALT70U/L，诊断为“慢性乙型病毒性肝炎”。2009年5月开始肌注安福隆抗病毒治疗，3个月后复查HBV-DNA降至10E+5copies/ml，后因出现发热、脱发等症状不能耐受停用。 无高血压、冠心病、糖尿病病史，否认其他传染病史，无食物、药物过敏史。,家
7、族史及个人生活史,母亲、舅舅HBsAg阳性，母亲因脑出血去世，父亲健在。 生于福建省，在北京工作，无地方病疫区居住史，吸烟史10余年，平均1-2包/日，饮酒史10余年，平均1-2瓶啤酒/日，已婚，育有1子1女。,诊断,慢性乙型肝炎（轻型）冷球蛋白血症肾损伤?急性肾衰竭?慢性肾衰竭?,主要治疗,抗乙肝病毒：恩替卡维100mg，1/日。 开同+优质低蛋白、高热量饮食。 氯沙坦50mg，1/日 苯溴马隆50mg，2/日 碳酸氢钠1.0 3/日 中医药治疗：益气养阴活血，清热解毒利湿（生芪、生地、当归、赤芍、白芍、丹参、桃仁、土茯苓、苡仁、苍术、白花蛇舌草）。,治疗转归,肝脏情况：乙肝五项：大三阳，H
8、BV-DNA 1000IU/ml 、ALT31U/L、AST38U/L。肾脏情况： Scr174mol/L、UA414mol/L、 Alb43.3g/L，24小时尿蛋白定量2100mg。,主要内容,病例报告个人认识讨论问题,诊断方面的认识,诊断问题,冷球蛋白血症肾损害?急性肾衰竭?慢性肾衰竭?,冷球蛋白血症的概念,冷球蛋白：是一种含有类风湿因子(RF)和单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞所致，在低温时沉淀的免疫复合物。 冷球蛋白血症：是由于冷球蛋白沉积于血管内皮，导致皮肤、肾脏、周围神经病变，产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等主要累及中小动脉的系统性血管炎。,1994年Chape
9、l Hill血管炎命名意见,大血管 巨细胞性（颞）动脉炎。 Takayasu（高安）动脉炎（大动脉炎） 中血管 结节性多动脉炎（PAN） Kawasaki（川崎）病 小血管 韦格氏肉芽肿（WG） Churg-Strauss综合症（CSS） 显微镜下型多动脉炎（MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎,冷球蛋白血症的病因,肿瘤：如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金淋巴瘤等产生单克隆冷球蛋白。 自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征和其他自身免疫性疾病。 感染：包括病毒（如HBV、HCV、EB病毒、柯萨奇B病毒和HIV
10、）、细菌和寄生虫，其中以HCV感染多见。,冷球蛋白血症作用机制,感染、风湿性疾病、淋巴增殖性疾病等,循环免疫蛋白,遇冷沉淀,加热溶解,产生各种临床表现,型：单克隆免疫球蛋白 多发性骨髓瘤 华氏巨球蛋白血症 型：单克隆（IgM）类风湿因子抗多克隆IgG。 型：多克隆IgM或IgG类风湿因子抗多克隆IgG。,冷球蛋白血症的分型(1),冷球蛋白血症的分型(2),混合性冷球蛋白血症：型和型。型中90-95%、型中30-50%由HCV所致,临床表现,型 淋巴增殖性疾病的表现。 混合性冷球蛋白血症 50-70岁，女性多见 HCV感染的证据 系统性小血管炎（肾外和肾脏）,冷球蛋白血症性血管炎肾外表现,系统性
11、血管炎慢性、反复发作和缓解 紫癜70% 关节痛50% 外周神经病变或多发性单神经炎 干燥综合征，肺间质纤维化，角膜溃疡，雷诺氏征。 典型三联症为：皮肤紫癜、乏力、关节炎等 系统性血管炎平均较肾损害早4年 长期随访：1/3缓解；1/3反复发作；1/3临床较轻而不进展至肾衰竭。,冷球蛋白血症的临床表现：肾脏,型冷球蛋白血症并发肾损害多见，约1/3冷球蛋白血症并发肾损害。,肾损害的常见临床表现,肾炎综合征（25%） 肾病综合征（20%） 急性肾衰竭（ARF） 大量管腔内血栓形成 坏死性血管炎 新月体形成 高血压,肾损害常见病理改变,毛细血管内增生性肾小球肾炎 膜增殖型肾小球肾炎（系膜结节硬化） 膜性
12、肾病,病理特征,典型病理表现 大量细胞增生，单核细胞活化 1/3患者有毛细血管腔内血栓形成 GBM增厚，双轨明显 1/3有小动脉或中等动脉肉芽肿形成 内皮下沉积可突入管腔 直接免疫荧光 IgM、IgG、C3在系膜、GBM和管腔内沉积。 电镜 内皮下为主的不定型、纤维样或晶体样物质（指纤征、微管样）。,实验室检查,冷球蛋白（+）：肾损害者50%70%。 血IgM、IgG 类风湿因子（+）：肾损害者70%。 低补体血症 C4下降，C3可正常，也可轻度下降 病情缓解后C4不恢复。,冷球蛋白血症肾损伤诊断小结,支持冷球蛋白肾损伤的依据 冷球蛋白阳性 类风湿因子阳性 血IgM阳性 HBV感染的证据 肾活
13、检支持,不支持冷球蛋白肾损伤的依据 无淋巴增殖性疾病 无HCV证据 无肾外血管炎表现如皮肤紫癜、关节炎等 血清补体正常,混合性冷蛋白血症的临床特征,有关 HBV 和冷球蛋白的关系存在争论。,Levo 1977年提出其存在联系，但并没有在随后的研究中予以证实；（N Engl J Med. 1977;296:15011504）。 现在大多认为HBV能够产生冷球蛋白，但并非经常出现： Cacoub 报道190 慢性 HBV感染者，仅3例冷球阳性； 231例冷球蛋白血症患者HBsAG（+）占9%，HBV DNA（+）占 1.8%. 有临床研究证实：在冷凝蛋白沉积物中可以发现HBV-DNA。,小结,乙肝
14、相关冷球蛋白血症肾损害,诊断问题,冷球蛋白血症及肾损害?急性肾衰竭?慢性肾衰竭?,ARF与CRF鉴别(病理分析),光镜：肾穿组织可见18个肾小球，3个缺血性球性硬化，其余肾小球基底膜不规则增厚，系膜细胞和基质中度弥漫增生，部分系膜区结节状无细胞硬化，上皮下、基底膜内，系膜区可见嗜复红蛋白沉积，其中10个节段性硬化，部分可见瘤样扩张，3个纤维性新月体形成，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状萎缩，肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。,小结,慢性肾衰竭的可能性大？,治疗方面的认识,冷球蛋白血症的治疗（1）,原发病 淋巴增殖性疾病 HCV感染 HBV感染冷球蛋白血症性血
15、管炎及其肾脏损害,HCV感染：抗HCV治疗,IFN-低剂量方案：3百万单位3/周 50%有效，但停药后易复发 如12周内有效，建议应用12个月 无效者可试用大剂量：1千万单位/天2周1周3次6周 对肾脏病效果差，且可能诱发蛋白尿 病情严重（肾脏、神经系统受累）者暂不用 Ribavirin(Ccr50ml/min),HBV感染：抗HBV治疗,拉米夫定； 恩替卡维。,冷球蛋白血症性血管炎,肾脏病，肢端坏疽，严重神经病变 血浆置换 MP冲击疗法(0.75-1.0g/d3)口服强的松数周后减量。 CTX：2mg/kg/d 3-6个月。 该患者是否需要进一步治疗？,主要内容,病例报告个人认识讨论问题,问题,本患者导致冷球蛋白血症的原因，是否与乙肝相关？ 该患者冷球蛋白血症肾损害能否免疫调节治疗？,谢谢！,饶向荣 ,
