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1、IRS与多囊卵巢综合症,山东大学齐鲁医院 许燕雪,概况 2003年11月,美国洛杉矶召开第一届国际胰岛素抵抗综合症(IRS)大会,指出: IR形成与发展: 肥胖 久坐生活方式 IRS已纳入国际疾病分类,命名代谢紊乱综合症,胰岛素敏感性决定因素: 受遗传因素影响 体脂的组成和形体各起25%作用 50%遗传 IRS包括 高胰岛素血症 血脂紊乱 高血压和冠心病的高危因素增加 糖尿病高危(1/3)增加 BMI 25kg/m2 60%存在IR 腰围 女性88 cm 68%存在IR 男性102 cm,糖负荷后胰岛素曲线下面积可以准确区分IR IR 6%-10%的育龄妇女持续无排卵 合并高雄素血症 50-6
2、0%不孕,一项荟萃分析研究 单用二甲双胍 排卵率提高3.9倍 安慰组 二甲双胍用药1月、4月排卵率为30%和82% 二甲双胍+CC 排卵率和妊娠率提高4.4倍 单用CC 30%-50%早期妊娠丢失与PCOS有关 孕3月前服二甲双胍组(68)与未服者(31)的早期流产率分别为9%和42%,弗吉尼亚联邦大学Nestter博士的研究结果提示: 口服避孕药可以降低胰岛素敏感性,引起葡萄糖不耐受,使甘油三酯(TG)水平升高,可增加心血管病危险。 28%型糖尿病妇女有 PCOS 卵巢楔切增加心梗的发病危险(增加7.4倍)。,多囊卵巢综合症(PCOS)是育龄妇女最常见的妇科内分泌疾病。 发生率 4-7%。
3、临床表现:月经稀发或闭经、肥胖、多毛、无排卵性不孕,双侧卵巢多囊性增大。 生殖内分泌示:LH升高,LH/FSH2,睾酮。,胰岛素抵抗(IR)及代偿性高胰岛素血症(HI)是PCOS的基本病理特征,在PCOS的疾病中起十分重要作用,在近十年研究领域重大突破,胰岛素增敏剂(如二甲双胍等)为PCOS治疗开辟了新的途径。,PCOS的基本病理生理特征为胰岛素抵抗与高胰岛素血症,二甲双胍为胰岛素增敏剂,可调整PCOS患者的月经周期,促进排卵,提高妊娠率,减少流产并改善脂质代谢,降低患者排卵后过度刺激及妊娠期糖尿病的发生.,药理学 二甲双胍属双胍类降糖药,口服易吸收,生物利用度50%60%,血浓度2h达高峰,
4、食物可降低其吸收率和血浓度峰值,与蛋白质不结合,在体内无代谢,绝大部分以原形从尿中排泄,血浆清除半衰期为6h,其肾脏清除率较肌酐高3.5倍,提示肾小管分泌是重要途径。,二甲双胍提高机体胰岛素敏感性的药理作用机制尚未完全明确。 其可在分子水平提高靶细胞内一磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶的活性,阻断细胞线粒体的氧化过程,纠正胰岛素敏感组织(肝脏、骨骼肌、脂肪)细胞内钙代谢紊乱,,抑制肠道葡萄糖吸收以及肝脏糖原异生和分解,促进外周组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用,并具有抗脂肪分解,降低血脂肪酸水平,减少糖原异生等作用。 新近发现二甲双胍还可直接抑制卵巢雄激素的合成。,二甲双胍治疗PCOS的作用机
5、理: 胰岛素直接激活卵巢泡膜细胞中细胞色素P450c17的活性(后者为参与雄激素合成的一种酶);另外胰岛素还可刺激活卵巢颗粒细胞中芳香化酶的活性,加强卵泡刺激素(FSH)的作用,,加速雄激素转变为雌激素引起高雄素血症;血胰岛素升高还通过调整P450c17及限速酶的活性,增加肾上腺皮质激素(ACTH)刺激肾上腺分泌甾体类激素。,二甲双胍的作用: 增强胰岛素在肝和周围组织的敏感性,表现降血糖和血胰岛素浓度。 二甲双胍使PCOS患者卵巢泡膜细胞中细胞色素P450c17的活性作用减弱,雄激素合成作用减少,二甲双胍提高血浆中胰岛素样生成因子结合蛋白(IGFP-1),使IGF-1/ IGFP-1比率下降,
6、游离IGF-1水平降低,以减弱FSH刺激下颗粒细胞中芳香化酶的活性。应用二甲双胍后还使ACTH刺激肾上腺雄激素生成减少。,二甲双胍对PCOS患者内分泌的影响 1. 调整周期,诱发排卵 治疗后患者胰岛素敏感性提高,血中LH水平降低,血总睾酮及游离睾酮浓度均下降,FSH水平及性激素结合球蛋白(SHBG)水平升高。 1994 年 Velazquez 26例 二甲双胍500mg , tid 应用 8W-12W,7例月经周期正常,3例妊娠.,Moru-Papunen 对体重指数(BMI) 25kg/m2 用二甲双胍 1500mg 2000mg/d 后空腹胰岛素下降,肝胰岛素清除率升高,血睾酮降低,月经周
7、期改善,且二甲双胍对非肥胖者同样有治疗作用.,2. 改善PCOS患者多毛症状 Kelly研究二甲双胍26例多毛PCOS用药14月,观察自我感觉及毛发生长速度判断疗效结果。上述方法评估患者的多毛症状均得到显著改善。同时该研究还发现二甲双胍使体重显著下降,月经周期好转。,3. 对克罗米芬抵抗PCOS的作用: CC是 PCOS患者促排卵一线治疗药物,但PCOS患者常合并CC抵抗。 CC()患者先服二甲双胍,6月后加服CC促排卵。显示部分患者月经恢复正常(40% P0.001),排卵率明显增加(46.7% P0.001)。但与单用HCG促排卵者无明显差异。,Kocak 对PCOS CC()二甲双胍两月
8、同时加CC,结果服药组T降低,LH/FSH降低,BMI均显著下降,且治疗组内膜厚度及CC排卵率均高于对照组。 Vandernoden 等二甲双胍可增加CC抵抗患者用CC后的排卵率和妊娠率。,4. 增强口服避孕药(OC)的治疗作用 OC是PCOS患者有效治疗方法之一:可改善月经周期,降低雄激素水平,但OC不能改善PCOS患者的胰岛素敏感性降低及糖代谢紊乱,长期应用OC还可增加体重。,Elter等在一项前瞻性随机研究中比较:OC +二甲双胍及单用OC对肥胖PCOS 的治疗作用,结果显示OC+二甲双胍可显著降低 BMI ,提高胰岛素敏感性,而单用OC 未见上述变化。也有学者报导OC+二甲双胍比单用O
9、C在抑制高雄素血症,增加SHBG方面作用更明显。,对生殖的影响 1. 提高妊娠率 Heard 等对48例PCOS无排卵患者单用二甲双胍500 mg ,Bid,6W无排卵加至500mg,Tid。8W后仍无排卵加CC 100mg/d5。结果19例(40%)单用二甲双胍者恢复排卵及月经。,15例(31%)需加CC其中10例出现自发月经及排卵。总计20例(42%)在用药平均3月获妊娠。其中7例(35%)自然流产。研究表明二甲双胍可有效促进妊娠。,Batukan等比较PCOS单用 CC 及CC+二甲双胍妊娠率,结果显示前者妊娠率4.2%,后者升至62.5%。,2. 减少流产,改善妊娠结局 早期妊娠丢失是
10、PCOS 患者妊娠常见的并发症。正常妇女早期妊娠的自然流产率约为5-15%。Jakubowicz等发现PCOS患者妊娠后约有54%-70%发生早期自然流产,该类患者应用二甲双胍治疗后早期自然流产率降为8.8%,且对复发性流产者同样有效。妊娠期服药者无致畸作用,对胎儿体重及运动、智力发育无不良反应。,Glueck等研究二甲双胍治疗 PCOS后妊娠,妊期继续服用二甲双胍2500mg/d者,结果84个出生胎儿,出生63活胎(75.8%),未发现先天缺陷,14个早期流产(流产率17%)。,3 减少OHSS PCOS 患者行COH易发生卵巢过度刺激综合症( OHSS)。有学者对(CC)的PCOS患者,在
11、FSH促排卵前一日口服二甲双胍1500mg/d,结果显示HCG 注射日组大卵泡数及E2 浓度显著低于对照组。治疗组无一周期发生OHSS,而对照组发生6周期,证明FSH治疗前应用二甲双胍可降低PCOS 患者OHSS的发生并减少多胎妊娠。,代谢 PCOS 患者总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯上升,高密度脂蛋白下降,SHBG 浓度降低,使血中游离睾酮水平升高。 Loverro等对42例 HI的PCOS患者连续应用二甲双胍6个月,结果:所有妇女月经周期缩短,血清LH、胰岛素及雄激素水平显著降低,血浆SHBG浓度上升,伴甘油三酯下降,高密度脂蛋白上升,证明二甲双胍明显改善患者脂代谢紊乱。,对心血管疾病和
12、糖尿病发生影响 PCOS 患者常伴肥胖及脂质代谢异常,包括高甘油三酯,高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。另外,PCOS 患者纤维蛋白溶解下降,从而使PCOS 患者高血压、冠状动脉粥样硬化和型糖尿病发生率增加。,目前虽无数据表明二甲双胍降低PCOS 患者心血管病率和死亡率,然而改善PCOS 患者心血管疾病和糖尿病的高危因素已得到证实。 也有学者发现,血中雄激素水平过高和/或BMI 37kg/m2 PCOS 患者应用二甲双胍并不增加排卵率。另外也有研究发现,肥胖的PCOS应用二甲双胍后虽体重明显下降,但胰岛素抵抗和高睾酮水平无改善。增加剂量及疗程能否改善该类患者结果有待进一步证实。,总结 二甲双胍对PCOS治疗的有效性已由多项研究证实。 二甲双胍其作用:调整月经周期,诱发排卵。 提高妊娠率,减少流产。 改善血脂代谢,控制体重,并降低PCOS超促排卵后OHSS及妊娠糖尿病发生。,