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1、医 学 遗 传 学,第二讲 疾病的遗传学诊断,产前诊断(prenatal diagnosis),植入前诊断(preimplantation diagnosis),现症病人诊断(symptomatic diagnosis) 症状前诊断(presymptomatic diagnosis),遗传病诊断的分类：,一、病史、症状和体征,病史采集 症状和体征,第一节 现症病人诊断,（一）病史 1、家族史：准确性 2、婚姻史：婚龄、次数、配偶、近亲 3、生育史：育龄、子女数及健康状况、流产、死产和早产史（如异常，了解产伤、窒息、病毒、致畸剂等）,（二）症状和体征 相同： 特异性：外貌、身体发育、体重增长、智
2、力增进、性发育、肌张力、哭声 加强诊断：实验室检查；辅助器械检查.,一、目的：区分遗传方式、遗传异质性、及表型相似遗传病。 二、注意事项：1、系谱的系统性、完整性和可靠性：a、三代以上； b、有关人员，尤其关键人员逐个查询； c、有否近亲婚配； d、有无死胎、流产史； e、不合作，假情况； f、必要时实验室，辅助器械检查。,二、系谱分析,2、延迟显性、外显不全不能误认为隐性 3、新基因突变不能误认为隐性 4、显、隐性相对性 例如：HbS 临床水平：AR细胞水平：中间型显性分子水平：共显性,遗传印记 动态突变,特殊遗传方式,2、系谱分析,非孟德尔式遗传病,孟德尔式遗传病,三、细胞遗传学检查,染色
3、体检查 核型分析,智能发育不全、生长迟缓或伴有其它先天畸形者,夫妇中有染色体异常，如平衡易位、嵌合体等 家族中已发现染色体异常或先天畸形个体 多发性流产的妇女及其丈夫 原发闭经和男女不育症者 34岁以上的高龄孕妇 有两性内外生殖器畸形者,性染色质检查,X性染色质检查,Y性染色质检查,3、细胞遗传学检查,染色体检查 核型分析,染色体荧光原位杂交(FISH),性染色质检查,3、细胞遗传学检查,染色体检查 核型分析,3、细胞遗传学检查,3、细胞遗传学检查,四、基因及基因产物分析,（1）代谢产物检测：间接反映酶的变化 （2）酶和蛋白质的分析：单基因病特定组织,（3）基因诊断 原 理利用核苷酸碱基顺序互
4、补的原理，用特异的基因探针，通过核酸杂交技术来检测遗传病 。基因诊断主要使用基因探针技术，DNA探针-就是单股DNA小片段用核素或酶或 荧光分子或化学催化剂等标记之后， 同被检测的DNA中同源互补系列杂交 从而检出要查明的DNA或基因。,特 点： 针对直接病因诊断 特异性强，灵敏度高 适应性强，诊断范围广 目的基因是否处于活化状态均可. 无组织和发育特异性。 在感染性疾病的基因诊断中，可检测正在生长的病原体或潜伏病原体。,基因诊断的样本：,可以是任何有核细胞，包括： 1、外周血白细胞、口腔粘膜细胞 2、活检标本、石腊包埋的组织块 3、沉淀细胞（唾液、痰液、尿液） 4、羊水细胞、绒毛细胞、进入母
5、体循环的胎儿细胞 应用PCR，样本可微量化到一个细胞,ASO斑点杂交,1986年，胡流清等基于点突变原理，用寡核苷酸探针进行基因诊断。,1978年，Kan YW 镰状细胞贫血,症状前诊断 外周静脉血,产 前 诊 断 孕早期的绒毛细胞,孕中期的羊水胎儿脱落细胞,母亲外周血中的胎儿有核红细胞,植入前诊断 受精卵卵裂细胞,基 因 诊 断 用 途,五、 皮 纹 分析1皮纹基础知识：皮纹（dermatoglyphy） 即指人体皮肤在手、脚某些特定部位出现的纹理图形。皮纹构成： 真皮乳头向表皮突起形成许多整齐的乳头线称为嵴线 ； 嵴线之间凹陷部分为沟 。 因皮嵴和皮沟走向不同而形成各种皮肤纹理特征。遗传：
6、 属多基因遗传， 于胚胎14周形成特性： 高度特异性。 高度稳定性 ，一旦形成终生不变。,2指纹类型（finger tip patterns）:指端纹型依外侧三叉的有无数目分三种类型 ：三叉点（triradius）皮纹中有三组不同走向的嵴纹汇聚在 一处呈Y或人字形 。1）弓形纹（arch,A）： 无三叉点， 简单弓帐弓纹（ tented arch,At）。2）箕形纹（loop,L）：有一个三叉点， 尺箕（ulner loop,Lu） 桡箕（radial loop,Lr） 3）斗形纹（whorl,W）： 有两个或两个以上三叉点， 环形斗螺旋形斗双箕斗 （dorble loop whorl,Wd）
7、。,3. 总指嵴纹数：嵴纹计数（ridge count）：从箕形纹或斗形纹的中心点 到三叉画一直线，计数这条直线跨过的嵴纹数 目，称 为嵴纹计数 。弓形纹 无三叉，其嵴纹数为0，箕形纹 有一个三叉故有一个嵴纹数，斗形纹 有两个三叉故有二个嵴纹数（取较大的 值），总指嵴纹数（total finger ridge count,TFRC）。将十指嵴纹数相加。,4. 掌纹：手掌中的皮纹称为掌纹（palmar print），比较重要的 是轴三叉和atd的测定。我国正常人的atd平均为41。t的位置移近掌心，则atd角增大。atd56以t表示。,5. 掌褶线（palmal flexion crease）:
8、正常人的手掌褶线有三条；远侧横褶线、近侧横褶线和大鱼际纵褶线。通贯手：有时远侧横褶线和近侧横褶线连接成一条单一的褶 线横贯全掌，称为猿线（simian crease），我国称 为通贯手。然而有时相接的程度不同，可分为各种变异型 。在我国正常人群中犯规线发生率可达3.53%-4.87%.,6. 指褶线（digital flexion crease）:正常人除拇指只有一条指褶线外，其余各指都有二条褶线。,2.皮纹检查的临床意义皮纹变化与某些染色体异常、先天性疾病以及不明 原因的综合征有一定相关，但它的变化不是特异的，故只能作为诊断旁证或疾病的初筛，以便进一步确诊。现叙述几种常见疾病的肤纹变化。,1
9、染色体病（1）21三体综合征（先天愚型）： 手指斗形纹 减少， 箕形纹增多，特别是尺箕比例高，TFRC较少，小指常是单一指褶线，大约有一半患者出现通贯手， atd50，第四指为桡箕 ，70%以上患者球区胫侧弓形纹。（2）18三体综合征： 手指弓形纹 增高，80%患者有7个以上手指为弓形纹（正常人仅约1%），故TFRC值低，多为通贯手，约25%患者为t，约40%的患者小指上为单一指褶线。,（3）13三体综合征：桡箕和弓形纹显著增高，故TFRC值低，一半患者双手为通贯手。轴三叉远移，约81%患者为t，拇趾球区腓侧弓占42%。 （4）Turner综合征：患者TFRC值明显增加，atd增大，通贯手亦有
10、增加，拇趾有大斗形纹和远箕。 （5）Klinefelter综合征：弓形纹增加，TFRC值降低。,2用于某些骨骼系统遗传病的早期诊断因为嵴线分化是和肢体的胚胎发育密切联系的， 因此有畸形手和脚的人中将见到明显的异常皮纹。由 于皮纹形成于胎儿14周以前，形成后不会改变，故可用以估侧某些先天肢体畸形形成的时间。如并指症，在并指出现前已有皮纹改变，故可作并指症的早期诊断指征之一，可追综家庭成员。,3用于双生子的鉴定双生子的卵性判定方法很多，若把皮的多种指标与 其它方法进行综合分析，准确率会高些。 4用于个体识别皮肤纹理有个体差异且终生不变的特点，故能用皮 纹特别是指纹作个体识别 。,第二节 产前诊断,
11、一、概念 二、适应症1、高风险、危害大遗传病；2、已有诊断手段。 三、方法1、X线：18周后骨骼畸形。2、超声波：无痛、无损伤。,3、胎儿镜：15-21周取样、形态、性别、宫内治疗。B超取代。 4、绒毛吸取术：9-11周。 5、羊膜穿刺术：16-20周。取标本。 6、脐带穿刺术：17-32周。胎血取样。 7、孕妇外周血分离胎儿细胞：胎儿有核红细胞（前景广阔） 8、植入前诊断：前景,9、实验室检查染色体生化基因例如：神经管缺陷-B超甲胎蛋白乙酰胆碱酯酶,经腹壁羊膜腔穿刺,经阴道、子宫颈进入子宫取绒毛样品,胚胎移植前遗传病诊断 preimplantation genetic diagnosis,
12、PGD,PGD是在体外受精（in-vitro fertilization, IVF）技术、分子生物学和显微操作的基础上，对受精三天后的胚胎在种植前，检查其正常后再移植到子宫的一项新技术，也即所谓第三代试管婴儿技术。 一般在卵裂期，当胚胎发育到6-8个细胞阶段，抽取1-2个细胞，进行遗传疾病诊断。根据遗传诊断结果，仅将正常胚胎移植至子宫,第三讲 遗传病的防治,第一节 遗传病的治疗,第二节 遗传病的预防,第一节 遗传病的治疗,常规治疗：手术治疗；饮食、药物控制；物理疗法。 基因治疗：为根治遗传病带来了希望。,一 手术治疗,1、手术矫正畸形 2、器官和组织移植,先天性唇裂,先天性肾病,婴儿型多囊肾,
13、羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。 羊水中T3增高，胎儿可能患甲状腺功能低下，给孕妇服用甲状腺素。,二 药物治疗,原则：补其所缺 去其所余,一、出生前治疗,患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。,（二）症状前治疗,二 药物治疗,原则：补其所缺 去其所余,（一）出生前治疗,（三）现症病人治疗如乳酸尿症患者，机体内缺乏尿苷，引起贫血及体格和智能发育障碍，给予尿苷治疗，症状即可得到缓解。,二 药物治疗,原则：补其所缺 去其所余,（一）出生前治疗,（二）症状前治疗,三 饮食疗
14、法,原则：禁其所忌,现症病人治疗（如半乳糖血症）,（如苯丙酮尿症）,苯丙酮尿症型：智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味 或鼠尿味。,四 基因治疗,基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。,（一）基因治疗的历史：,1990年11月 美国Blease和culver进行了首例先天性重症联合免疫缺陷综合症ADA缺乏症4岁女孩利用反转录病毒将ADA基因转移到T淋巴细胞中回输患者免疫力明显提高，取得了巨大成功。1991年12月 我国复旦大学与长海医院合作进行世界上首
15、次血友病B基因治疗临床试验。1998年底 经各国政府批准的临床试验方案达329项 已有2,557名患者接受了正规的基因治疗,（二）基因治疗的策略,1、基因修正：2、基因替代：前最常用的基因治疗策略,3、基因开放：,4、基因抑制： 5、基因封闭：,（三）基因治疗的途径,就基因转移的受体细胞不同，基因治疗有两种途径：1、生殖细胞基因治疗2、体细胞基因治疗,clone sheep Dolly 体细胞 提取 核重组细胞 回植 Dolly 卵细胞 去核 细胞,病毒介导基因内转移（Viral mediated transfer）,感染细胞,重组病毒,1. 导入基因的持续表达,（四）基因治疗中存在的问题及对策,2. 导入基因的高效表达 3. 安全性问题 Gelsinger事件,1999年9月，一位18岁美国青年Jesse Gelsinger因 鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的罕见遗传性疾病而在美国宾夕法尼亚州大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死亡，是美国首位明确由基因治疗导致丧生的患者。,小 结 体细胞基因治疗符合伦理道德，没有争议。但技术不成熟，无法根治遗传病。 生殖细胞基因治疗可根治致病基因，但也可能改变 正常人的遗传特征，存在某些争议。因此，对于大量无法根治的遗传病，应当采取积极 措施，重点是预防遗传病的发生。,
