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1、妊娠相关TTP 血栓性血小板减少性紫癜,zhc591011,病史,患者女性杨K苑，住院号770867，18岁，因“停经29周，右侧肢体乏力3天，发热伴意识障碍2天”于2013年6月12日00点25分入院。孕妇平素月经规则，末次月经2012年11月6日。预产期2013年8月23日。孕期未定期产检，未建立围产期保健册。10年前因“突发晕厥”当地医院诊断为“特发性血小板减少性紫癜”，住院期间行腰椎穿刺发现“病毒性脑炎”，予静滴“丙种球蛋白”、输血小板等治疗后病情好转出院（具体治疗不详），出院后查血小板波动在30109/L左右，孕25周发现双胫前、足背皮肤出现淤斑，测血小板25109/L。3天前出现头
2、晕，嘴角麻木，食欲下降，右侧肢体轻度乏力，于2013年6月10至黄山市人民医院急诊科就诊，查头颅MRI未见明显异常。后入住血液科查体温37.9，右手肌力5-级，血常规示：白细胞9.43109/L，中性粒细胞78.94%,病史,血红蛋白65g/L，血小板12109/L，CRP13.69mg/L；D-二聚体0.81ug/ml；凝血功能四项未见异常。住院期间患者出现意识障碍，呼之不应伴烦躁，神经内科会诊考虑“颅内感染”，予头孢曲松抗感染，安定联合鲁米那镇静治疗，6月10日中午患者出现高热，体温39，建议转上级医院进一步就诊，遂来我院就诊，门诊拟“1.孕1产0孕29+周LOA待产2.死胎3.特发性血小
3、板减少性紫癜4.意识障碍原因待查：颅内感染？中毒性脑病？血栓性血小板减少性紫癜？”收住入院。,入院查体,体温37.8，脉搏120次/分，呼吸19次/分，呼吸19次/分，血压100/70mmHg，昏睡状态，烦躁不安，双瞳孔等大等圆，直径0.35cm，对光反射迟钝，口角稍右偏，伸舌无法配合，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心率120次/分，律齐，四肢肌力无法配合，双侧巴氏征（+）。腹部膨隆，双下肢无浮肿，全身皮肤见多发散在钱币大小淤斑。产科查体：胎心测不到，弱宫缩20秒/2-4分钟。肛查：宫口0.5cm，先露高浮，宫颈质硬，位置中。,辅助检查,2013年6月10黄山市人民医院白细胞9.43109
4、/L，中性粒细胞78.94%，血红蛋白65g/L，血小板12109/L，CRP13.69mg/L；D-二聚体0.81ug/ml；凝血功能四项未见异常,入院诊断,1.孕1产0孕29+周LOA待产 2.死胎 3.特发性血小板减少性紫癜ITP 4.意识障碍原因待查：颅内感染？中毒性脑病？血栓性血小板减少性紫癜？,入院后查,2013年6月12日 血常规白细胞14.5109/L，中性粒细胞89.6%，血红蛋白57g/L，血小板56109/L，CRP37mg/L，有核红细胞4/100WBC，网织红细胞18.64%。 尿常规尿蛋白2+，白细胞2+，隐血3+，红细胞4+。 凝血功能：部分凝血活酶时间40.8s
5、ec，凝血酶时间23.6sec，纤维蛋白原0.91mmoL/L，D-二具体3360ug/L。3P试验阴性。 急诊生化+心肌酶谱：门冬氨酸氨基转移酶109U/L，总蛋白52.5g/L，白蛋白27.5g/L，尿素11.45mmoL/L，肌酐156umol/L，肌酸激酶1784U/L，肌酸激酶同工酶MB99U/L。,6.17胸片,6.25胸片,治疗后血常规变化,其他检查结果,血管炎五项，自身抗体21均阴性。 直接抗球蛋白IgG+C3，间接抗人球蛋白试验均阴性。 7月3日头颅MRI提示左侧额颞顶叶大片脑梗死，病灶趋向陈旧；右侧脑室旁及左侧基底节区陈旧性脑梗塞；右侧基底节区小灶出血性梗塞可能大。 7月5
6、日头颅MRA未见异常。,7月3日头颅MRI,治疗经过,患者于6月24日脱机，因患者右侧肢体活动不利于7月1日转康复科康复治疗，于7月8日出院到当地医院康复治疗。,定义,血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、中枢神经系统等）为特征。 之前TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率8090%，随着血浆置换的临床应用，预后大大改观，病死率降至1020%。,发病机制,绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶（vWFCP）异常所致。,
7、病因及分类,1、遗传性TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致 2、获得性TTP1） 原发性(特发性)TTP：原发性TTP发病率为3357%，90%的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTS13血管性血友病因子裂解蛋白酶(vWF-CP自身抗体2） 继发性TTP：继发性TTP发病率约为4366%，可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。如部分药物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内均发现有自
8、身抗体,药物相关TTP,临床上约有50多种药物可引起如吉西他噻氯匹定和氯吡格雷西罗莫司(Sirolimus)、他克莫司环孢素、丝裂霉素喹啉。,自身免疫病致TTP,(1)成人Stills病：用血浆交换和糖皮质激素治疗有效 (2)系统性红斑狼疮(SLE)相关TTP (3)抗磷脂综合征相关TTP,感染相关TTP,艾滋病毒 腺病毒 布氏杆菌感染 链球菌感染,移植相关、癌症相关、妊娠相关TTP,妊娠相关大约有1020的TTP与妊娠有关在孕妇本病多见于产前，且发生在妊娠中期或晚期，但也有极少数发生在产后。预后极差，死亡率很高。由于此种病人血压显著增高，并可因肾损害出现蛋白尿，故常与重度妊娠高血压综合征相混
9、淆，有时很难确诊,血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南 英国血液学会 Allford SL, Hunt BJ, Rose P, Machin SJ British Journal of Haematology, 2003, 120: 556573,血栓性血小板减少性紫癜(TTP)最早由Moschowitz 在1924年描述，多年来经典的五联征一直作为其诊断特征。然而，其他几个综合征如溶血性尿毒症综合征（ HUS的三联征包括急性肾功能不全、微血管性溶血性贫血和血小板减少）、子痫（eclampsia）、HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）也有类似临床特征。因而认为尽管这些疾病
10、的病理生理特征有所不同，但在临床表现上有一定的相互重叠性。抗磷脂综合征、DIC也被归入微血管性血栓性疾病,诊断和临床特征,TTP是一种临床诊断。其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、复杂多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常常起病凶险。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIAs）、癫痫和昏迷。昏迷的出现提示预后不良而。,主要诊断依据,（1） 血小板减少 （2）微血管病性溶血贫血： 1)正细胞正色素性中、重度贫血。 2）血片中可见较多的畸形红细胞（2%）与红细胞碎片。 3)网织红细胞计数升高。 4)骨髓代偿性增生，以红系为主，粒/红比值下降
11、。 5) 黄疸、血胆红素升高，以间接胆红素为主。 6)可有血浆游离血红蛋白升高，结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少，乳酸脱氢酶升高。 7）深色尿，偶可见血红蛋白尿。以上（1）、（2）两项合称TTP二联征。 （3）无明显原因可以解释上述二联征。 具备以上（1）（3）三项即可初步诊断TTP。,其他诊断依据,(1)神经精神异常：精神异常与血小板减少、MAHA同时存在成为TTP三联征（Triad） (2)肾脏损害：蛋白尿，镜下血尿。 (3)发热：多为低、中度发热，如有寒战、高热常不支持特发性TTP-HUS的诊断 肾脏损害、发热与三联征同时存在称为TTP五联征。 (4)消化系统症状：由于胰腺及胃肠道微血栓可
12、导致腹痛，25%-50%的患者有肝、脾肿大。 (5)软弱无力,辅助检查：,1）ADAMTS13测定：重度减低者具有诊断价值。 2）组织病理学检查：可作为诊断辅助条件，无特异性。典型病理表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性，并含有vWF因子，纤维蛋白/纤维蛋白原含量极低。血管周围无炎性反应。 3）凝血象检查：本病时PT、纤维蛋白原等基本正常，D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物（PAI-1）、血栓调节素（thrombomodulin）等均可轻度增高。 4）直接Coombs试验：本病时绝大多数应为阴性。 5）其他：血浆中vWF
13、因子升高,鉴别诊断,弥散性血管内凝血(DIC) Evans综合征 自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜 系统性红斑狼疮(SLE) 溶血尿毒症综合征(HUS) 倾向于TTP和HUS是同一疾病的两种不同临床表现，HUS的病变以肾脏损害为主HELLP综合征 抗磷脂综合征,HELLP综合征,HELLP综合征以溶血(hemolysis，H)、肝酶升高(elevated liver enzymes，EL)和血小板减少(low platelets，LP)为特点，是妊娠期高血压疾病的严重并发症。,抗磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome;
14、APS）指由抗磷脂抗体引起的动静脉血栓形成、反复妊娠失败（流产、早产、死胎）、血小板减少为主要表现的表现的一组临床综合征。 好发于育龄妇女。病态妊娠胎盘血管血栓形成导致胎盘功能不全，引起反复妊娠失败（早产、流产、死胎）、胎儿生长受限、先兆子痫等。,抗磷脂抗体综合征APS,心脏表现：心瓣膜损害 神经系统表现一过性脑缺血发作、脑卒中 认知功能障碍痴呆癫痫 肺部表现肺栓塞和肺动脉高压最常见肺血管微血栓形成 肾脏表现 推荐采用“APL相关性肾病”（APLN）急性血栓性微血管病，表现类似溶血尿毒综合征 网状青斑,APS特异检查,血小板减少 抗磷脂抗体抗心磷脂抗体（ACL) IgG、IgM、IgA狼疮抗凝
15、物抗磷脂酰丝氨酸抗体抗磷脂酰肌醇抗体等 抗2-糖蛋白抗体,治疗,血浆置换：自从引进血浆置换疗法后，原发性TTP的死亡率由90%降至10%左右。 血浆置换原则是：早期、足量、优质、联合，只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他的疾病解释时,即开始使用。 国外文献推荐血浆置换的量为40-80ml/(kg/d)，每日一次，直至血小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定，血清乳酸脱氢酶水平正常，然后在12周内逐渐减少置换量直至停止。,糖皮质激素,能够稳定血小板和内皮细胞膜，抑制IgG产生。通常与血浆置换同时应用，一直持续到病情缓解，再逐渐减量。泼尼松1-2mg/(kgd) 或地塞米
16、松20mg/d，也可用大剂量甲基强的松龙1000mg/d，静脉滴注。,免疫抑制剂,硫唑嘌呤和环磷酰胺对于难治性TTP可以通过抑制自身抗体产生达到治疗目的。 长春新碱(VCR) 抗CD20单抗-利妥昔单抗,预后和转归,之前TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率8090%，随着血浆置换的临床应用，预后大大改观，病死率降至1020%。,妊娠相关TTP处理,TTP综合征也可能是妊娠高血压综合征病理生理过程的某种发展，因此必须迅速终止妊娠，以改善预后；其次由于病情极为危重，故以剖宫产为宜；是否应同时作脾切除术则尚有争议。如胎儿血小板计数正常，产道条件已经成熟也可经阴道分娩。,妊娠相关TTP预后和转归,文献综述29例经病理验证为妊娠合饼TTP的患者中，只有6例产后存活期达6个月，内仅2例（7）存活2年以上。婴儿存活仅9例,
