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1、成都生物制品研究所,蓉生惠益康 23价肺炎球菌多糖疫苗,肺炎球菌与肺炎球菌性疾病,1,肺炎球菌性疾病的流行病学,2,3,蓉生惠益康的优势,4,23价肺炎球菌多糖疫苗,肺炎球菌与肺炎球菌性疾病,肺炎球菌:显微镜下的细菌外观,肺炎球菌常常成双成对地出现，每一对双球菌外缘略尖锐而形成所谓的“柳叶刀样”外形。,链球菌属，革兰氏阳性球菌，直径约在 0.5-1.25 m 。,肺炎球菌的电镜图,表面多糖荚膜,1,4,肺炎球菌的多糖荚膜,具有抗吞噬作用，又是主要的致病物质。,特异性抗原。（每一种肺炎球菌都具有不同化学组成成份的荚膜，可刺激宿主免疫系统产生不同的特异性抗体）,多糖荚膜（T细胞非依赖性抗原）诱导B
2、细胞应答，产生抗体。,肺炎球菌的血清型多样性,大多数肺炎球菌性疾病由少数血清型引起， 2/3的重症肺炎链球菌感染是8-10种血清型引起的。,1957年丹麦学者Lund把有交叉的血清型归在一个“群”里，迄今为止肺炎球菌可分为46个群，90个型。,多糖荚膜决定了肺炎球菌不同的血清型。,肺炎球菌的传播,扩散,肺炎球菌致病机理,中耳炎,鼻咽部移殖,肺炎,脑膜炎,脑脊液渗漏,鼻窦炎,突破呼吸道粘膜纤毛防御系统,突破吞噬细胞防御系统,突破血脑屏障,肺炎球菌菌血症,腹膜炎 关节炎等,鼻咽部定居,进入血液,菌血症 性肺炎,心内膜炎、腹膜炎 脓毒性关节炎、 阑尾炎、 输卵管炎、 软组织感染,局部侵润,中耳炎 鼻
3、窦炎 非菌血症性肺炎,穿越粘膜屏障,非侵袭性,侵袭性,菌血症 脑膜炎,肺炎球菌性疾病的易感因素,慢性疾病（心血管 肺部疾病 糖尿病 肝硬化等）,脾功能不全或脾切除（功能性或解剖性无脾）,免疫缺陷 （HIV，肿瘤，免疫抑制治疗等）,环境（学校，老人院等人口密集地）,年龄（儿童和老人）,肺炎球菌性疾病治疗细菌耐药,肺炎球菌耐药,选择性压力,抗生素治疗,目前抗生素滥用现象突出,肺炎球菌在抗生素选择压力下必然产生耐药性,美国青霉素不敏感肺炎球菌(PNSP增多）,肺炎球菌性疾病的流行病学,法国：肺炎: 200/100 000 ；脑膜炎:1.4/100 000，败血症:1.5/100 000。每年有12万
4、余人因肺炎球菌引起肺炎，近万人死亡。,肺炎球菌性疾病的发病率,美国：每年约有15-57万例肺炎球菌性肺炎, 2600-6200例脑膜炎，造成每年约4万人死亡。菌血症发病率15/100 000-19/100 000, 病死率25%-30%；细菌性中耳炎有50-67%由肺炎球菌引起，主要危害婴幼儿。,中国: 肺炎球菌性疾病中：肺炎占13.9%; 脑膜炎占35.1%;中耳炎占51.0%; 其中，肺炎病死率:16.4%。,肺炎球菌性疾病的病死率,肺炎球菌肺炎占了所有类型肺炎的10-25%，每年全世界约有一百万人死于肺炎。,20%的肺炎球菌肺炎患者伴发菌血症：肺炎球菌性菌血症的总病死率高达36%；老年患
5、者病死率高达60%。,肺炎球菌性脑膜炎, 致死风险高：成人病死率约为20-40%；老年人群病死率更高（高达80%）,10个欧洲国家26篇研究资料， 5,961例CAP病原分布情况,肺炎链球菌,肺炎衣原体,呼吸道病毒,肺炎支原体,军团菌,流感嗜血杆菌,G- 肠杆菌,鹦鹉热衣原体,考斯克斯体,金葡菌,黏膜炎莫拉氏菌,其他,Woodhead M. Chest 1998;183S-187S,5,10,15,20,25,肺炎链球菌CAP首位致病因素,1985年我国共分离出42个型（群）的肺炎球菌。其中5型最多，其次是6、1、19、23、2、3型，占总病例数的63.6%。,不同病种的主要血清型不同：肺炎主
6、要为1、5、14和6型。脑膜炎以2、5、6、1、27和14型为主。中耳炎以19、6、5、23、3和14型为主。,我国肺炎球菌性疾病情况,1981-1985年，由我国中检所组织18个省、市共29个单位的协作组，参加了WHO“引起严重感染的肺炎球菌荚膜型的监测”的国际协作项目。在1982-1985年收集的由肺炎球菌引起的病例中:,肺炎 脑膜炎 中耳炎 例数 病例 % 死亡 % 病例 % 死亡 % 病例 % 67 13.9 11 16.4 169 35.1 27 16.0 246 51.0,在472例急性化脓性中耳炎患者中，婴幼儿肺炎球菌分离阳性率为29.3%，治愈率仅77.1%，复发率为39.1%
7、。（其它细菌引起的中耳炎治愈率88.5%和复发率17% ）,50岁以上的老人肺炎球菌脑膜炎病死率为28.2%,儿童病死率为25.8%。,脑膜炎,(其它),卡他莫拉菌,肺炎链球菌,菌血症,肺炎链球菌,(其它),肺炎,中耳炎,肺炎链球菌是儿童细菌感染的主要原因,B组链球菌,流感嗜血杆菌b,肺炎链球菌,脑膜炎双球菌,脑膜炎双球菌,肺炎链球菌,不能定型 流感杆菌,肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因,中国5岁以下儿童前十位病种死因死亡率比较 1,（1/10万）,肺炎球菌是重要的致病菌：5岁以下住院儿童的肺炎中，44%由肺炎球菌引起 2,耐药菌株的增多，给治疗造成困难,花费大量的人力、物力和金钱,接种疫
8、苗 预防为主,预防措施,肺炎球菌性疾病带来全球沉重负担，全球有100万人因肺炎球菌性肺炎死亡，中国肺炎球菌危害同样不容忽视,23价肺炎球菌多糖疫苗,应给所有老人和易受肺炎球菌感染 的高危人群接种肺炎球菌多糖疫苗,WHO建议,1998年WHO在哥本哈根的一次专门会议上建议：,肺炎球菌疫苗研发历史,1881年 首次分离得到肺炎球菌1911年 开始研究肺炎球菌全菌体疫苗1930年 证实了肺炎球菌荚膜多糖在人体中具有免疫原性。1940年代 相继制成了四价和六价的肺炎疫苗 1977年 美国第一个14价肺炎疫苗上市1983年 23价疫苗面市替代了14价疫苗,工艺流程简图,菌种启开,两代固体培养,三代液体培
9、养,杀菌去菌体,多糖粗制,多糖精制,单型精糖检定,23型单价多糖稀释合并为半成品,半成品检定（鉴别、无菌）,分装（0.5ml/瓶）,23价肺炎疫苗是用肺炎球菌培养提取1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F 二十三个型荚膜多糖，经纯化制成的23价肺炎菌多糖疫苗。,肺炎疫苗的使用：接种对象,1.选择性接种（2岁）50岁以上的个体：特别是65岁以上的老人 ；(2)患有慢性病者：如心血管病，慢性肺部疾病（包括COPD）、慢性肝病（包括肝硬化）酗酒、糖尿病或脑脊液漏的人；(3)免疫功能低下者：包括
10、HIV感染、白血病、慢性恶性疾病、肾功衰竭、肾病综合征，器官或骨髓移植受者；(4)功能性或解剖性无脾症者：包括镰状细胞性疾病、脾切除；,2.密集人群接种（2岁） 接触密切的群体，如托幼机构、学校、养老院等场所，可能暴发性肺炎球菌感染的地方的局部人群，应进行预防接种； 某型或某些疫苗型别的肺炎球菌在人群中可能发生暴发流行时，应对易感人群进行免疫； 具有发生流行性感冒可能并发肺炎高危者。,肺炎疫苗的使用：接种对象,关于再接种,对免疫功能正常的成年人，不主张常规性 再接种；对首次接种后达5年或更长时间的高危人群建议再接种；对具有慢性疾病可增加致病的肺炎球菌感染的高危人群或多糖抗体迅速下降者建议再接种
11、；一般不推荐第三次接种。,上臂三角肌（或大腿中外侧）皮下或肌肉注射0.5ml。 推荐肌肉注射!不得静脉或皮内注射！,接种途径,肺炎疫苗的免疫效果,荚膜多糖疫苗具有良好的免疫原性，不同型别是独立的，互相没有干扰。人在预防接种后，在2-8周产生抗体并达最高水平，在以后6-12月下降至1/3-1/2水平，一般可维持5-8年甚至更长时间。,23价肺炎球菌多糖疫苗对2岁以下婴幼儿的免疫原性较差，不适宜2岁以下婴幼儿接种。对有严重心脏或肺部功能障碍的病人应慎用。 任何发热性的呼吸系统疾患及一些活动性感染都应推迟使用。 对于计划进行肿瘤化疗或其它免疫抑制治疗（如何杰金氏病、器官或骨髓移植）的患者，接种疫苗和
12、开始免疫抑制治疗之间至少应间隔2周。应避免在化疗或放疗期间接种疫苗。可在完成肿瘤疾病化疗或放疗结束数月后接种肺炎球菌多糖疫苗。 对疫苗中的任何成份过敏者，应禁忌接种。 疫苗使用前请仔细阅读使用说明书。,注意事项及禁忌症,不良反应,一般反应：注射部位疼痛、红肿及硬结。偶尔有发热（38.5）。罕见反应：发热（38.5）、过敏性反应、关节痛、关节炎、肌痛、皮疹、荨麻疹、淋巴腺炎、慢性特发性血小板减少性紫癜患者。,蓉生惠益康 的优势,成都所于1996年开始研制23价肺炎球菌多糖疫苗:2001年 获得临床观察批件 2005年1月 正式获得国家新药证书 2006年4月 获得国家药品批准文号(国药准字S20
13、060029) 2006年7月 通过国家GMP认证,我所是国内首家研制成功该疫苗的 唯一单位,该项目最近已获得国家发改委高技术产业化的专项资金资助。,该课题获中国生物技术集团公司2006年科研项目一等奖。,疫苗质量生化指标,生物学指标以及临床反应和血清学指标完全达到国外同类产品质量。完全可以替代进口产品。,表1 各组不同年龄组免后抗体增长倍数,观察 观察 抗体增长2倍组别 年龄（岁） 观察人数 人数 % 抗体平均增长倍数614 116 92 79.31 3.84观察 1545 110 102 92.73 4.27 疫苗组1 45 112 98 87.50 3.99合计 338 292 86.3
14、9 4.03614 27 15 55.56 2.56对照 1545 18 14 77.78 5.56 疫苗组2 45 24 21 87.50 4.34合计 69 50 72.46 4.15614 12 0 0 0.95 阴性 1545 16 0 0 0.99 对照组3 45 30 0 0 0.9合计 58 0 0 0.951 成都所生产的23价肺炎疫苗2 进口23价肺炎疫苗3 成都所生产的伤寒Vi多糖疫苗,2001年广西梧州临床研究：,中检所对惠益康免疫原性的结论,免后1个月，338人中有292人（86.4%）增长2倍， 抗体平均增长倍数为4.03倍， 与国外同类疫苗相近，两组无显著差异（P0.01）。,
