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1、,病 毒 性 肝 炎 hepatitis,章丘市人民医院 感染科 李月荣,2,掌握：病毒性肝炎的病原学特点及抗原 抗体系统，病毒核酸的临床意义；各型肝炎的临床表现；肝炎的诊断与鉴别诊断；治疗的基本原则；预防措施。 熟悉：病毒性肝炎的流行病学；发病机理及病理生理。 了解：病毒性肝炎的病理特点；预后。,3,概述,病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病,hepatitis A,hepatitis B,hepatitis C,hepatitis E,hepatitis D,疲乏、食欲减退、厌油、肝大、黄疸、肝功异常 缺乏特效治疗方法,粪-口传播；急性感染,血液、体液传播；慢
2、性感染,4,概述,多种肝炎病毒 多种传播途径 发病机制复杂 病理改变多样 临床类型繁多 疾病转归不一,5,1 病原学 7 并发症 2 流行病学 8 诊断 3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断 4 病理生理 10 预后 5 临床表现 11 治疗 6 实验室检查 12 预防,1 病原学 7 并发症 2 流行病学 8 诊断 3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断 4 病理生理 10 预后 5 临床表现 11 治疗 6 实验室检查 12 预防,1 病原学,抵抗力较强 室温下生存1周 25 30天（干粪） 贝类动物、水、泥土中存活数月 耐酸碱、热、寒 420%乙醚中放置24小时仍稳定60 30min80
3、5min或100 1min才能完全灭活 采用紫外线(1.1W，0.9cm)1min，氯(1.52.5mgL)15min，甲醛(3，25)5min可将其灭活,理化性质,单股线状RNA， 7478个核苷酸 3个编码区：P1编码结构蛋白，P2、P3编码非结构蛋白 7个基因型：来自人类,型，来自猿猴,V,型。我国：HAV均为I型,基 因 组,11,乙型肝炎病毒,嗜肝DNA病毒科 中正类嗜肝DNA 病毒属的一员,1、形态及生物学特性,大球形颗粒，又名Dane颗粒 包膜：HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心：环状双股DNA、 DNA聚合酶、核心抗原，病毒复制的主体 小球形颗粒；管形颗粒 由HBsAg组成，空
4、心包膜，不含核酸，无感染性,血清：小球形颗粒最多Dane颗粒最少,13,大球形颗粒形态 （完整的病毒，具有传染性）,15,1、形态及生物学特性,抵抗力很强 对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受 煮沸10min、6510h、高压蒸气可被灭活 0.2%苯扎溴铵0.5%过氧乙酸敏感 易感动物： 黑猩猩 体外培养尚未取得理想效果,HBV基因组又称HBV-DNA 不完全的环状双链DNA：长的为负链，短的为正链（长度相当于负链的5080） 4个开放读码框架：均位于负链，分别是S区，C区，P区和X区,2、HBV基因组结构及编码蛋白,HBV ORF重叠使得基因组利用率高达150%,抗原性比较复杂
5、。有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“dy”和“wr”,S 区,很强的免疫原性，HBV的嗜肝性主要由前S蛋白与肝细胞受体之间的识别和介导,将HBsAg分为10个亚型,我国长江以北以adr占优势,长江以南以adr和adw混存,C 区,在HBV感染者中，前C基因1896位核苷 酸是最常发生变异的位点之一，变异后 导致蛋白表达终止，不能产生HBeAg ，形成HBeAg阴性的前C区变异株,具有反式激活作用，可激活HBV、其它病毒或细胞的多种调控基因，促进HBV或其它病毒的复制 在原发性肝细胞癌的发生中可能起重要作用,大分子碱性多肽(90kD),含有多种功能蛋白，包括具有反转录酶活
6、性的DNA聚合酶、RNA酶H等，参与HBV的复制,X蛋白，即HBxAg (16kD),P 区,X 区,影响血清学指标的检测 HBsAg亚型改变； HBsAg阴性乙型肝炎(在S基因) HBeAg阴性抗HBe阳性乙型肝炎(在前C区) 抗HBc阴性乙型肝炎(在C区) 复制缺陷或复制水平的降低(在P区) 可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、重型肝炎和肝细胞癌的发生等有关,HBV基因组变异,主要发生在前基因组mRNA反转录为负链DNA的过程中,3、HBV的抗原抗体系统,HBcAg,HBeAg,抗-HBs,HBsAg,抗-HBe,抗-HBc,HBV DNA,DNAP,HBxAg,HBsAg,有抗原性而无传染性
7、,HBV感染后12周至1112周出现 急性自限性肝炎：1-6周，最长20周消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者持续多年甚至终身,HBsAg,“空心汤团”,抗HBs,只存在于血液中 出现略晚于HBsAg,HBV复制指标之一 判断传染性的强弱,HBeAg转阴抗HBe转阳 示病毒复制降低或停止,血清HBeAg阳性者中，HBV-DNA阳性率92%左右,HBeAg,血清转换,抗-HBe阳性者中16.330% 左右HBV-DNA仍阳性,易成肝硬化,易加重病情,随着HBeAg的消失而出现 标志着病毒复制减少、传染性降低,与前C基因 变异有关？,血清转换,抗HBe,存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中
8、,与HBV致病机制有关,循环内外包HBsAg,少量转化为HBeAg,被抗HBc结合成免疫复合物,HBcAg,血液中游离的极少，故较少用于临床检测,恢复期及慢性感染 可终身阳性,高滴度阳性示急性肝炎， 中滴度阳性示慢乙肝活动期 持续低者示慢性乙肝,抗HBc总抗体,抗HBc-IgM,抗HBc-IgG,急性乙肝急性期 恢复后滴度渐下降,抗HBc,反向激活作用，可调控病毒基因转录水平,对宿主癌基因与Smads蛋白可能有激活作用 促进癌变和纤维化,病毒复制的标志,HBxAg,4、HBV的分子生物学标记,HBV DNA,逆转录酶,病毒复制和有传染性直接标志,PCR法,直接反应病毒复制传染性的指标之一,HB
9、V DNA多聚酶 （ HBV DNAP）,斑点杂交法,判断病毒复制程度、传染性大小、疗效,检测需特殊仪器 临床应用受限制,31,32,Time after exposure,Titer,ALT,Anti-HBc,Anti-HBe,Symptoms,5,6,0,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,8,9,10,HBsAg,HBeAg,Months,Years,Chronic Hepatitis B,33,HBV感染的血清复制指标,HBV DNA HBeAg HBcAg 高滴度抗HBc IgG；抗HBc IgM HBV DNAP PreS2,34,丙型肝炎病毒,黄病毒科丙型肝炎病毒属,1、
10、形态和生物学特征,直径3060nm的球形颗粒， 外有脂质外壳、囊膜和棘突结构 内有由核心蛋白和核酸组成的核衣壳HCV对有机溶剂敏感，如10氯仿可杀灭煮沸、紫外线等亦可使其灭活 血清经600C 10h或11000福尔马林370C 6h后活性丧失 血制品中的HCV可用干热800C 72h或加变性剂使之灭活易感动物： 黑猩猩 ；无理想的细胞培养系统,36,2 基因组结构和编码蛋白,单股正链RNA病毒 编码区编码多聚蛋白前体裂解成各种病毒蛋白 核心蛋白区(C) 编码核壳蛋白 包膜蛋白区(E1，E2NS1) 编码包膜糖蛋白 非结构蛋白区(NS2，NS3，NS4，NS5) 编码功能蛋白非编码区 5NCR
11、是整个基因组中最为保守的区段 可作为HCV基因诊断的靶位点 3NCR 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,37,同一基因组不同区段变异程度有显著差别 5非编码区最保守：可做RT-PCR的引物 E2NSl区变异程度最大，含两个高变区(HVRlHVR2) 同一病例存在准种病毒群：感染HCV后体内形成一个优势株为主的相关突变株病毒群 6个基因型，每型又分为不同的亚型 显著的地区性差异：我国疫情1b型为主,3 、HCV基因组异质性,HCV Ag与抗HCV： HCV Ag：血清中含量很低，检出率不高 抗HCV：不是保护性抗体，是HCV感染的标志 IgM型：发病后即可检测到。持续阳
12、性提示病毒持续复制，易转为慢性 IgG型 HCV RNA 感染后第1周血液或肝组织中用RT-PCR法可检出 病毒感染和复制的直接标志,4 、抗原抗体系统,40,丁型肝炎病毒,缺陷病毒：有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害 细胞核内的HDV RNA则无需HBV的辅助而能自行复制易感动物：黑猩猩和美洲土拨鼠,定位于肝细胞核和细胞浆内，在血液中由HBsAg 包被，形成直径35-37nm的球形颗粒,单股环状闭合负链RNA，二级结构具有核糖酶活性，能进行自身切割和连接HDV可与HBV同时感染人体,HDV基因组,抗原抗体系统,HDAg是唯一的抗原成分；HDAg、抗HD IgM和
13、抗HD IgG先后出现，三者不会同时存在；抗HD不是保护 性抗体。HDV-RNA是诊断HDV感染最直接的依据,42,戊型肝炎病毒,病毒亚组的成员 两个基因型：缅甸株和墨西哥株（与我国新疆同） 为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜，直径2734nm 在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感,单股正链RNA，全长7.27.6kb 含3个ORF，ORF-1编码非结构蛋白 ORF-2编码核壳蛋白ORF-3与2部分重叠，可能编码部分核壳蛋白,HEV基因组,HEVAg 约40戊肝病例肝组织标本中发现，主要定位于肝细胞浆 血液中检测不到HEAg抗HEV IgM阳性：近期HEV感染的标志 抗HEV IgG持续
14、时间在不同病例差异较大，多数于发病后612月阴转，但亦有持续几年甚至十多年者HEV RNA：早期粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长 研究人员分析:在被检测的戊型肝炎患者中，粪便排毒和病毒血症主要在发病周内，由此可以确定患者的传染性主要发生于此期。因此，戊型肝炎病人隔离期定为病后周为妥,HEV 感染特点,45,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA 传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道 慢性化否 否 是 是 是 否血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,病毒性肝炎(病原学）,1 病原学 7 并发症 2 流行病学 8 诊断 3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断 4 病理生理 10 预后 5 临床表现 11 治疗 6 实验室检查 12 预防,
