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1、,病 毒 性 肝 炎 hepatitis,章丘市人民医院 感染科 李月荣,2,掌握:病毒性肝炎的病原学特点及抗原 抗体系统,病毒核酸的临床意义;各型肝炎的临床表现;肝炎的诊断与鉴别诊断;治疗的基本原则;预防措施。 熟悉:病毒性肝炎的流行病学;发病机理及病理生理。 了解:病毒性肝炎的病理特点;预后。,3,概述,病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的,以肝脏损害为主的一组全身性传染病,hepatitis A,hepatitis B,hepatitis C,hepatitis E,hepatitis D,疲乏、食欲减退、厌油、肝大、黄疸、肝功异常 缺乏特效治疗方法,粪-口传播;急性感染,血液、体液传播;慢
2、性感染,4,概述,多种肝炎病毒 多种传播途径 发病机制复杂 病理改变多样 临床类型繁多 疾病转归不一,5,1 病原学 7 并发症 2 流行病学 8 诊断 3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断 4 病理生理 10 预后 5 临床表现 11 治疗 6 实验室检查 12 预防,1 病原学 7 并发症 2 流行病学 8 诊断 3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断 4 病理生理 10 预后 5 临床表现 11 治疗 6 实验室检查 12 预防,1 病原学,7,主要肝炎病毒及其相关病毒,甲型肝炎病毒(Hepatitis A Virus; HAV) 乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus; HBV
3、) 丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus; HCV) 丁型肝炎病毒(Hepatitis D Virus; HDV) 戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus; HEV) 几点说明 庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV)、TT病毒 (TT Virus; TTV)致病性不明确 CMV、EBV、单疱、冠状、风疹、黄热病毒所致肝损为全身感染的一部分,不在此范畴,8,甲型肝炎病毒,微小RNA病毒科中的嗜肝RNA病毒属,该属仅有HAV一个种 电镜下 实心颗粒:完整的HAV,有传染性 空心颗粒:未成熟,仅核衣壳,不含RNA,有抗原性,无传染性,HAV电镜照片 直径2732nm,无包膜,球形
4、20面对称体颗粒,抵抗力较强 室温下生存1周 25 30天(干粪) 贝类动物、水、泥土中存活数月 耐酸碱、热、寒 420%乙醚中放置24小时仍稳定60 30min80 5min或100 1min才能完全灭活 采用紫外线(1.1W,0.9cm)1min,氯(1.52.5mgL)15min,甲醛(3,25)5min可将其灭活,理化性质,单股线状RNA, 7478个核苷酸 3个编码区:P1编码结构蛋白,P2、P3编码非结构蛋白 7个基因型:来自人类,型,来自猿猴,V,型。我国:HAV均为I型,基 因 组,11,乙型肝炎病毒,嗜肝DNA病毒科 中正类嗜肝DNA 病毒属的一员,1、形态及生物学特性,大球
5、形颗粒,又名Dane颗粒 包膜:HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心:环状双股DNA、 DNA聚合酶、核心抗原,病毒复制的主体 小球形颗粒;管形颗粒 由HBsAg组成,空心包膜,不含核酸,无感染性,血清:小球形颗粒最多Dane颗粒最少,13,大球形颗粒形态 (完整的病毒,具有传染性),15,1、形态及生物学特性,抵抗力很强 对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受 煮沸10min、6510h、高压蒸气可被灭活 0.2%苯扎溴铵0.5%过氧乙酸敏感 易感动物: 黑猩猩 体外培养尚未取得理想效果,HBV基因组又称HBV-DNA 不完全的环状双链DNA:长的为负链,短的为正链(长度相当于负链
6、的5080) 4个开放读码框架:均位于负链,分别是S区,C区,P区和X区,2、HBV基因组结构及编码蛋白,HBV ORF重叠使得基因组利用率高达150%,抗原性比较复杂。有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“dy”和“wr”,S 区,很强的免疫原性,HBV的嗜肝性主要由前S蛋白与肝细胞受体之间的识别和介导,将HBsAg分为10个亚型,我国长江以北以adr占优势,长江以南以adr和adw混存,C 区,在HBV感染者中,前C基因1896位核苷 酸是最常发生变异的位点之一,变异后 导致蛋白表达终止,不能产生HBeAg ,形成HBeAg阴性的前C区变异株,具有反式激活作用,可激活H
7、BV、其它病毒或细胞的多种调控基因,促进HBV或其它病毒的复制 在原发性肝细胞癌的发生中可能起重要作用,大分子碱性多肽(90kD),含有多种功能蛋白,包括具有反转录酶活性的DNA聚合酶、RNA酶H等,参与HBV的复制,X蛋白,即HBxAg (16kD),P 区,X 区,影响血清学指标的检测 HBsAg亚型改变; HBsAg阴性乙型肝炎(在S基因) HBeAg阴性抗HBe阳性乙型肝炎(在前C区) 抗HBc阴性乙型肝炎(在C区) 复制缺陷或复制水平的降低(在P区) 可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、重型肝炎和肝细胞癌的发生等有关,HBV基因组变异,主要发生在前基因组mRNA反转录为负链DNA的过程中
8、,3、HBV的抗原抗体系统,HBcAg,HBeAg,抗-HBs,HBsAg,抗-HBe,抗-HBc,HBV DNA,DNAP,HBxAg,HBsAg,有抗原性而无传染性,HBV感染后12周至1112周出现 急性自限性肝炎:1-6周,最长20周消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者持续多年甚至终身,HBsAg,“空心汤团”,抗HBs,只存在于血液中 出现略晚于HBsAg,HBV复制指标之一 判断传染性的强弱,HBeAg转阴抗HBe转阳 示病毒复制降低或停止,血清HBeAg阳性者中,HBV-DNA阳性率92%左右,HBeAg,血清转换,抗-HBe阳性者中16.330% 左右HBV-DNA仍阳性,易成肝
9、硬化,易加重病情,随着HBeAg的消失而出现 标志着病毒复制减少、传染性降低,与前C基因 变异有关?,血清转换,抗HBe,存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中,与HBV致病机制有关,循环内外包HBsAg,少量转化为HBeAg,被抗HBc结合成免疫复合物,HBcAg,血液中游离的极少,故较少用于临床检测,恢复期及慢性感染 可终身阳性,高滴度阳性示急性肝炎, 中滴度阳性示慢乙肝活动期 持续低者示慢性乙肝,抗HBc总抗体,抗HBc-IgM,抗HBc-IgG,急性乙肝急性期 恢复后滴度渐下降,抗HBc,反向激活作用,可调控病毒基因转录水平,对宿主癌基因与Smads蛋白可能有激活作用 促进癌变
10、和纤维化,病毒复制的标志,HBxAg,4、HBV的分子生物学标记,HBV DNA,逆转录酶,病毒复制和有传染性直接标志,PCR法,直接反应病毒复制传染性的指标之一,HBV DNA多聚酶 ( HBV DNAP),斑点杂交法,判断病毒复制程度、传染性大小、疗效,检测需特殊仪器 临床应用受限制,31,32,Time after exposure,Titer,ALT,Anti-HBc,Anti-HBe,Symptoms,5,6,0,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,8,9,10,HBsAg,HBeAg,Months,Years,Chronic Hepatitis B,33,HBV感染的血清复
11、制指标,HBV DNA HBeAg HBcAg 高滴度抗HBc IgG;抗HBc IgM HBV DNAP PreS2,34,丙型肝炎病毒,黄病毒科丙型肝炎病毒属,1、形态和生物学特征,直径3060nm的球形颗粒, 外有脂质外壳、囊膜和棘突结构 内有由核心蛋白和核酸组成的核衣壳HCV对有机溶剂敏感,如10氯仿可杀灭煮沸、紫外线等亦可使其灭活 血清经600C 10h或11000福尔马林370C 6h后活性丧失 血制品中的HCV可用干热800C 72h或加变性剂使之灭活易感动物: 黑猩猩 ;无理想的细胞培养系统,36,2 基因组结构和编码蛋白,单股正链RNA病毒 编码区编码多聚蛋白前体裂解成各种病
12、毒蛋白 核心蛋白区(C) 编码核壳蛋白 包膜蛋白区(E1,E2NS1) 编码包膜糖蛋白 非结构蛋白区(NS2,NS3,NS4,NS5) 编码功能蛋白非编码区 5NCR 是整个基因组中最为保守的区段 可作为HCV基因诊断的靶位点 3NCR 对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,37,同一基因组不同区段变异程度有显著差别 5非编码区最保守:可做RT-PCR的引物 E2NSl区变异程度最大,含两个高变区(HVRlHVR2) 同一病例存在准种病毒群:感染HCV后体内形成一个优势株为主的相关突变株病毒群 6个基因型,每型又分为不同的亚型 显著的地区性差异:我国疫情1b型为主,3 、
13、HCV基因组异质性,HCV Ag与抗HCV: HCV Ag:血清中含量很低,检出率不高 抗HCV:不是保护性抗体,是HCV感染的标志 IgM型:发病后即可检测到。持续阳性提示病毒持续复制,易转为慢性 IgG型 HCV RNA 感染后第1周血液或肝组织中用RT-PCR法可检出 病毒感染和复制的直接标志,4 、抗原抗体系统,40,丁型肝炎病毒,缺陷病毒:有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害 细胞核内的HDV RNA则无需HBV的辅助而能自行复制易感动物:黑猩猩和美洲土拨鼠,定位于肝细胞核和细胞浆内,在血液中由HBsAg 包被,形成直径35-37nm的球形颗粒,单股环状闭
14、合负链RNA,二级结构具有核糖酶活性,能进行自身切割和连接HDV可与HBV同时感染人体,HDV基因组,抗原抗体系统,HDAg是唯一的抗原成分;HDAg、抗HD IgM和抗HD IgG先后出现,三者不会同时存在;抗HD不是保护 性抗体。HDV-RNA是诊断HDV感染最直接的依据,42,戊型肝炎病毒,病毒亚组的成员 两个基因型:缅甸株和墨西哥株(与我国新疆同) 为二十面对称体圆球形颗粒,无包膜,直径2734nm 在碱性环境下较稳定,对高热、氯仿、氯化铯敏感,单股正链RNA,全长7.27.6kb 含3个ORF,ORF-1编码非结构蛋白 ORF-2编码核壳蛋白ORF-3与2部分重叠,可能编码部分核壳蛋
15、白,HEV基因组,HEVAg 约40戊肝病例肝组织标本中发现,主要定位于肝细胞浆 血液中检测不到HEAg抗HEV IgM阳性:近期HEV感染的标志 抗HEV IgG持续时间在不同病例差异较大,多数于发病后612月阴转,但亦有持续几年甚至十多年者HEV RNA:早期粪便和血液中存在HEV,但持续时间不长 研究人员分析:在被检测的戊型肝炎患者中,粪便排毒和病毒血症主要在发病周内,由此可以确定患者的传染性主要发生于此期。因此,戊型肝炎病人隔离期定为病后周为妥,HEV 感染特点,45,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA 传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道 慢性化否 否 是 是 是 否血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG,