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1、二甲双胍和VB12代谢,目录,二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率,目录,二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率,历史悠久、疗效确切： UKPDS研究证明二甲双胍疗效显著、有大血管收益,Lancet 1998, 352. 854-865,二甲双胍是2型糖尿病治疗的基石,权威指南：二甲双胍为治疗T2DM的一线药物,Garber AJ, et al. ENDOCRINE PRACTICE .2013,19(2)
2、:327-336. American Diabetes Association . DIABETES CARE ,2013,36(suppl 1): s11-s66.,半数以上患者服用二甲双胍超过5年,解放军 总医院曾对1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲双胍的安全性进行评估，共纳入243例患者,田慧等.中华内科杂志.2008,47(11):914-918.,6成糖尿病患者按中、高剂量服用二甲双胍,Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979,二甲双胍和维生素B12,Emmanuel Andrs, et al.
3、CMAJ.2004;171(3):251-9 William A. Bauman ,et al. Dia Care .2000,23:12271231.,通过影响钙依赖性膜运动来降低回肠对维生素B12的吸收,回肠粘膜细胞对维生素B12内因子复合物的摄取呈钙依赖性二甲双胍的疏水端可进入细胞膜的脂质核心，可影响钙依赖性膜运动,短期使用二甲双胍导致VB12水平显著下降,P0.0001,P=0.272,Wulffele MG, et al. Journal of Internal Medicine 2003; 254: 455463.,纳入390例T2DM患者的随机、安慰剂对照研究，196例患者接受二
4、甲双胍治疗，194例患者接受安慰剂，测量基线时和第16周的VB12、叶酸和Hcy浓度，比较试验前后的变化。,长期服用二甲双胍会致VB12水平严重下降，且呈剂量依赖性,Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979,VB12水平低下的患者比例（%）,二甲双胍剂量（g/天）,香港一项巢式病例对照研究纳入465例服用二甲双胍的T2DM患者，患者资料来源于2003年1月2005年11月的资料库，服用二甲双胍的时间为25年（中位数为4年），分析VB12水平与二甲双胍服用剂量的关系。,二甲双胍服用时间： 2-5年（中位数为4年）,目录,二甲双胍应用广泛，
5、但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率,维生素B12缺乏的致病机制,导致脊髓及周围神经脱髓鞘 维生素B12缺乏引起的神经病学损害可能由于不能产生蛋氨酸和SAM（S-腺苷甲硫氨酸）而使甲基基团缺乏，或由于同型半胱氨酸堆积对脑的毒性 研究表明，血清同型半胱氨酸水平增高具有神经毒性和血管毒性，促进血栓形成、卒中、心脏病发作和周围血管闭塞,Ueland, 1991, J. Lab Clin Med 114(5):475-501 Stampfer, 1992, JAMA 269: 897-901,VB12水平低下与多种疾病的发生
6、有关联,Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259. Hankey GJ. Lancet，1999354：407-413 Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-1075 Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500 Moore EM et al. Diabetes Care .2013,36:29812987,.,二甲双胍导致的VB12水平低下可加重糖尿病神经病变,VB12
7、水平（pmol/L),TCSS评分,二甲双胍累积剂量（g）,二甲双胍累积剂量（g）,Wile DJ,et al. Diabetes Care .2010,33:156161,.,P=0.001,P0.001,一项前瞻性病例对照研究纳入59例经二甲双胍治疗6个月以上T2DM患者和63例未接受二甲双胍治疗T2DM患者，采用多伦多临床评分系统（TCSS）评估糖尿病神经病变（DN）恶化程度。确定二甲双胍与VB12水平低下及DN恶化程度的关系,使用二甲双胍可显著升高同型半胱氨酸水平,Jolien de Jager, et al. BMJ.2010;340:c2181,一项多中心随机安慰剂对照研究，共纳入
8、390例患者，196例患者接受二甲双胍治疗，194例患者接受安慰剂。检测VB12、叶酸和同型半胱氨酸在基线时及第4、17、30、43和52周时的浓度。,二甲双胍组,安慰剂组,建议长期服用二甲双胍的病人，常规补充VB12,高Hcy是心血管疾病的危险因素且是心源性卒中的独立危险因素,广义相加模型,回归分析,门限模型,同型半胱氨酸（mol/L）,1.Killian Robinson, et al. Circulation. 1995 Nov 15;92(10):2825-30. 2. Tascilar N, et al. Tohoku J. Exp. Med.,2009,218:293-300.,C
9、ES：心源性卒中,P=0.007,左图：一项随机对照研究通过对比304名冠心病患者和231例对照组受试者，分析同型半胱胺浓度与心血管疾病的关系，结果表明高同型半胱氨酸血症(Hcy）与心血管疾病的发病风险呈正相关1 右图：另一项随机对照研究纳入140例患者，其中37例是心源性卒中患者，评估同型半胱氨酸与心源性卒中的关系，结果表明高Hcy血症是心源性卒中的独立危险因素,心血管疾病发生风险,高Hcy组,VB12水平低下加重T2DM患者认知障碍,Moore EM, et al. Diabetes Care ,2013,36:29812987.,在一项评估糖尿病患者服用二甲双胍、血清VB12、钙补充剂和
10、认知障碍的研究中，亚组分析比较VB12250pmol/L和VB12250pmol/L患者的简易智能精神状态量表（MMSE*）评分。结果表明VB12水平低下的患者MMSE评分更低,*MMSE评分标准: 无障碍，28-30 轻微障碍，24-27 中等障碍，18-23 严重障碍，18,(n=91),(n=35),目录,二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率,二甲双胍联合VB12可预防T2DM并发症的发生,李有佳等.中国药物经济学2012(2):97-100.,一项随机对照研究共纳入T2DM患者共90例，随机
11、分为三组，对照组仅给予二甲双胍，治疗一组给予叶酸片联合二甲双胍，治疗二组给予VB12、叶酸片和二甲双胍，比较一年后3组患者并发症的发生情况。,并发症患者数：对照组vs. 治疗一组，P0.05；对照组vs. 治疗二组，P0.05,并发症患者数,二甲双胍联合VB12可降低Hcy浓度,*,*P0.001 # P=0.04,*,#,Kilicdag EB et al. Human Reproduction. 2005,20(6):1521-1528.,一项前瞻性随机研究纳入60名女性患者，随机分为三组，第1组给予二甲双胍850mg，每天两次；第2组给予二甲双胍850mg，每天两次联合维生素B;第3组给
12、予二甲双胍850mg，每天两次联合叶酸。比较治疗前后患者血中同型半胱氨酸、维生素B12及叶酸浓度的变化。,二甲双胍联合维生素B12可改善T2DM患者的血管功能,P0.05,P0.05,鞠海兵等.中国医师进修杂志2012,35(10):7-10.,颈动脉IMT是动脉粥样硬化的早期标志，可以预测大血管和周围血管疾病的发生。 FMD是反映血管内皮细胞功能的敏感指标,一项随机对照研究纳入100例新诊断的T2DM患者，随机分为两组，对照组给予口服二甲双胍250500mg，3次/天；治疗组在二甲双胍治疗的同时，给予口服叶酸5mg，维生素B12500g，均为3次/天，为期6个月，比较两组颈动脉内膜-中层厚度
13、（IMT）及g肱动脉血流介导的动脉舒张功能（FMD）的差异。,补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率,研究设计： VISP研究是一项在3680名老血管病患者中展开的多中心，随机，双盲研究。比较在药物、手术治疗以外，补充维生素，对缺血性脑卒中冠状动脉疾病及死亡的影响,Spence JD, Bang H, Lloyd E et al.,Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial An Efficacy Analysis. Stroke 2005;36:2404-9,补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率,Spence JD,
14、 Bang H, Lloyd E et al.,Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial An Efficacy Analysis. Stroke 2005;36:2404-9,结果： 高剂量维生素组复合终点事件（包括缺血性卒中，冠脉疾病和死亡）的危险比低剂量组下降21%，P=0.049 结论： 使用高剂量VB12降低同型半胱氨酸水平能够提高脑血管患者的生存率,累积生存比例,肝脏,血清、脑脊液,VitB12 家族,氰钴胺,羟钴胺,腺苷钴胺,甲钴胺,Minot 和 Murphy 因为发现肝提取物治疗 恶性贫血而获得 Nobel 奖,Karl
15、 Folkers 鉴定出vitamin B12,vitamin B12的应用 扩展到了神经病变,腺苷钴胺被发现,1925 1948 1950 1958 1963 1978,VitB12的发现,甲钴胺被发现,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934,1.Brown KS, et al. The thymidylate synthase tandem repeat polymorphism is not associated with homocysteine concentrations in healthy young subjects.Hu
16、m Genet. 2004 Jan;114(2):182-5. 2.Maron BA, et al. The treatment of hyperhomocysteinemia.Annu Rev Med. 2009;60:39-54. 3.黄承夸,等.甲钴胺和神经生长因子在相关疾病中的应用进展.现代中西医结合杂志. 2012 Jul; 21(20): 2277-2279. 4.蒋雨平,等.甲钴胺代谢及其相关性疾病.Clin J Clin Neurosci. 2010; 18(2): 203-207, 212. 5.Lippi G, et al. Hyperhomocysteinemia in health and disease: where we are now, and where do we go from here ？Clin Chem Lab Med. 2012 Dec;50(12):2075-80.,
