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1、疾病的病因与危险因素的循证分析与评价 Study of Cause of Disease & Risk Factor,教 学 要 求,1、掌握掌握病因及危险因素的概念。 2、熟悉病因与危险因素研究的主要方法。 3、了解病因与危险因素研究证据的评价方法。 教学时数：3学时 教学对象：本科班,3,主要内容,第一节 临床实践：探求病因 第二节 可供探讨与验证病因或危险因素病因模型 第三节 病因与危险因素所致疾病的因果效应 第四节 病因与危险因素的研究方法 第五节 病因与危险因素的分析评价,在循证医学临床实践中，当遇到某种疾病的发病原因或有危险因素不明时，自然要带着相关的临床问题去寻求证据，用以指导临
2、床诊断和治疗。这就要涉及到本章所论及的病因与危险因素证据的分析与评价。,第一节：临床实践：探求病因,5,“反应停”事件 1.根据临床发现的特殊患者提出病因假说, 1961年德国,首先报道海豹肢畸形胎儿首先排除 1. 遗传-有人研究了34个家系2. 病毒, 孕期X线, 清洁剂, 避孕药 目标集中于孕期服用反应停,2.采用回顾性的病例对照研究,Weiker的回顾性的病例对照研究,3.前瞻性的研究验证假设的病因,Mc Bridge的队列研究,孕妇队列,海豹肢畸形,合计例数,畸形率,+,-,服反应停 10 14 24 41.67%未服 51 21434 21485 0.24%,RR=1175,4.实施
3、有针对性的干预措施验证病因,1961年12月停止反应停的市场销售,20,15,10,5,反应停销售,150,100,50,0,0,1958,1957,1959,1960,1961,1962,海豹肢畸形的例数,第一节：临床实践：探求病因,（一）病因：能使人群疾病发病概率升高的的因素。一定的原因可能导致一定的结果。 （二）危险因素：指足以引起或增加疾病发生可能的条件，也包括疾病发生时，致使疾病加重的条件。流行病学中的病因一般称为危险因素。不一定有因果关系。,（一）流行病学三角,A、三者处于平衡状态，表现为健康； B、环境不变、病因作用增强：如流感V出现变种，引起流感流行； C、环境不变、宿主状态变
4、化：如宿主免疫力下降； D、环境因素变化，加强了病原因子的作用：如多雨高温促进蚊虫孳生和病毒繁殖引起乙型脑炎流行；,优点 充分考虑了发病的三要素，是比较全面的。 缺点 强调了单一的病原因子的作用，这只在传染病中表现明显，而在慢性病和非传染性疾病往往是多因素的作用，并无特异性的病原物；将三要素等量齐观，未能反映各自作用的大小。,（一）流行病学三角,（二）轮状模型,（1）含义强调疾病的发生是宿主和环境相互作用的结果，环境又分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。（2）特点所谓的病因本身就来自于宿主或环境，模型中各部分的相对大小反映了在疾病发生中所起作用的大小。,15,（三）病因网模型,病因链
5、与病因网络模型-1970年，MacMahon等： 该模型认为，根据流行病学三角、轮状模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链（chain of causes），当多条病因链存在相互联系，交错联接起来时就形成病因网（web of causation），它提供了因果关系的完整路径。,16,表11-1 寻找病因的指南清单,18,单因单果模式 单因多果模式 多因单果模式,单一病因致病, 20世纪前，传染病流行猖獗，病因学研究局限于描述性研究，大多数人认为疾病是由单一、特异的因素引起。 Koch提出单一病因假说：1、患者体内均有引起该病的
6、病原体存在。2、病原体可从该病患者体内分离培养 纯化。3、该病原体接种易感动物，可复制出该病的动物模型。4、在被感染动物体内，又能分离出该病原体。,20,病因作用的联接方式,图11-6 病因作用的联接方式示意图,22,病因与危险因素研究的基本过程与方法,病因学研究的基本过程（一）提出病因假设（二）验证病因假设（三）病因推断,During a routine health maintenance visit, we see a 45-year-old woman who complains of urge incontinence which has gotten progressively w
7、orse over the last 2 years, significantly impacting on her quality of life. Her past history is remarkable for three pregnancies (she had urge incontinence associated with each of these), and forceps were used during two of the births. She takes lorazepam occasionally at night for difficulty sleepin
8、g. She is on no other medications and has no smoking history. Her caffeine intake consists of 750mL (25 oz) of coffee per day. Her clinical examination is unremarkable except for visible urine leakage when she is asked to cough while in the lithotomy position. Her post-void residual urine volume is
9、20mL and a urinalysis is unremarkable. She recently read in the paper that caffeine can cause urinary incontinence and wants to know if this is true or if there are other factors that could be contributing to her problem.45岁女性，逐渐加重的急迫性尿失禁两年。怀孕3次，每次均有急迫性尿失禁，其中两次生产使用产钳。除偶有失眠服用劳拉西泮外，无其他服药史和吸烟史。每日饮用咖啡75
10、0ml。体检仅发现在膀胱截石位令其咳嗽时有漏尿。膀胱残余尿量20ml。她最近读了一篇关于咖啡因可以引起尿失禁的报道，特跑到医院来咨询。,一、随机对照研究,随机对照研究(Randomized controlled trial RCT)是前瞻性研究，因果关系论证强度最佳。随机分成两组，一组接触可能的致病因子，另一组接受安慰剂，以观察结果，进而确立因果关系。,随机对照试验的设计是随机将妇女分两组，一组让其饮用含咖啡因的饮料（表6.2中的a+b），另一组则饮用不含咖啡因的饮料或安慰剂（表6.2中的c+d），随访足够长的时间并比较两组尿失禁发生情况。 随机化设计可以将已知和未知的所有可能影响因素都均衡地
11、分布到两组中，只有干预因素不同，因此结果最可靠。（但不可行，有违反伦理道德！）,研究幽门螺旋杆菌与胃癌的关系,研究者将阳性的慢性胃炎患者分为两组，一组给予抗治疗，一组不给抗治疗观察根治幽门螺杆菌组与不根治组之间胃癌发生率的差别，如果后者明显高于前者，就可认为在胃癌形成中起重要作用。,二、队列研究（Cohort study）,替代RCT的首选方法是队列研究（从因到果）。队列研究的设计是将明确的无病自然人群，已有或未接触被研究的可能致病因素自然地形成两组，观察一段时间后，将两组某病的发病率或死亡率进行比较，确定其因果关系及其危险程度，这种前瞻性观测，称为前瞻性对列研究（perspective co
12、hort study ）。另一种是回顾性对列研究（retrospective cohort study）追溯若干年前群体中某些个体是否暴露于某个可能的致病因素，研究其与现存的某种疾病之间的关系。如：将饮用含咖啡因饮料的妇女作为一个队列（a+b），将不饮用含咖啡因饮料的妇女作为另一个队列（c+d），随访足够长的时间并比较两个队列的尿失禁发生情况。,由于队列是自然形成的，因此两个队列的一些重要影响因素（混杂因素）有可能不同。比如：观察雌激素的使用与尿失禁的关系，老年妇女尿失禁多见，而且使用雌激素的也多为老年妇女。因此，比较使用雌激素的妇女和不使用雌激素的妇女尿失禁的风险时，年龄就可能是一个混杂因素
13、。研究者必须分析两个队列的可比性，或对已知的混杂因素（这些因素多通过多因素分析等统计方法得知）进行校正。但对未知的混杂因素我们则无能为力。所以，在评价队列研究的结果时必须谨慎。,研究乙性肝炎与肝癌的关系,台湾研究：将22707名男性成人根据HBsAg阳性和阴性分为两个队列，研究终点是肝癌发生率及死亡率，发现HBsAg阳性者发生肝细胞肝癌危险度为阴性者的223倍，结果提示HBV在肝细胞肝癌病因学上有重要相关性，从而确立乙肝病毒感染是肝细胞肝癌的重要危险因素,三、病例-对照研究（case-control study),是回顾性研究病因和危险因素最常用的方法。它选用患有某病的病例组和相应配对的无该病
14、者为对照组，同时回顾调查分析某种致病因素的致病效应和程度。从中找出该因素是否与某病之间存在关联（果到因）。如：病例-对照研究的设计是：将已有尿失禁的妇女作为病例组（a+c），将没有尿失禁的妇女作为对照组（b+d），回顾性地了解饮用含咖啡因饮料的情况。,这种研究的混杂因素更多,1）短暂性的结果（比如饮用含咖啡因的饮料出现过尿失禁，但后来好了）和早期死亡结果（比如饮用含咖啡因的饮料出现尿失禁而死亡）我们无法得知； 2）暴露因素对就医和诊疗行为的影响（如：来自医院的资料显示输精管结扎有增加前列腺癌的风险，但基于人群的研究却否定这个结论）； 3）对照组的选择要得当，对照组与病例组应该有同等的暴露机会（
15、如：要观察benzodiazepine类药的使用与尿失禁的关系，如果对照组不纳入焦虑的病人，则极有可能夸大相关性）； 4）暴露因素需预先设定，而且一个结果可能与多个因素有关，这可能是纯粹机遇的作用。,四、现况调查（cross-sectional survey）,又称横断面调查，是流行病学病因和有关危险因素调查中最常用的方法。通过抽样调查来描述疾病发生的时间、地点、人群的特征，以及对同时存在的可疑危险因素进行定量研究，探求原因不明性疾病的病因线索。,设计方法：将有尿失禁的妇女作为一组（a+c），将无尿失禁的妇女作为另一组（b+d），了解现在饮用含咖啡因饮料情况。由于暴露和结果是同时调查的，因此哪
16、个为先哪个为后不清楚。与队列研究和病例-对照研究一样，也必须进行混杂因素校正。这种研究比病例-对照研究更容易出现偏倚.,?,证据等级金字塔 (The Evidence Pyramid),我们(或我们的病人）常会面临这样一些问题：,口服避孕药导致乳腺癌？ 是否吸烟增加患肺癌的危险？,因果联系的真实性 因果联系的重要性 与我们面临病人的直接相关性（适用性）,五、病因与危险因素的分析评价,（一）病因学（或治疗副作用）研究的结果是否真实？,四条标准： 1、病因学研究是否采用论证强度高的设计方案 2、因果效应的强度 3、证据的一致性 4、时相顺序、剂量反应梯度、生物学依据、一致性、流行病学规律,病因学研究的评价原则 1、病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法 2、病因学研究的因果相关程度 即因果联系的强度，RR、AR、AR% 、OR等。以RR例，RR越大或越小，则联系越强，RR=1则无联系。 RR与联系强度关系 Monson 1980RR 联系强度0.9-1.0；1.0-1.1 无0.7-0.8；1.2-1.4 中等0.4-0.6；1.5-2.9 高等 0.1-0.3；3.0-9.9 强0.110 很强,
