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1、肾性骨病的诊断与治疗同济大学杨浦医院肾内科 科内讲座 王晴,概述：人体怎样进行正常骨代谢,骨的功能是为肌肉收缩提供附着处及保护内脏等重要的生命器官。一般认为骨在细胞水平上是不活跃的，事实上骨的细胞在不停地进行着细胞代谢，不仅骨的细胞之间会相互作用，还存在骨髓中的红细胞生成细胞、基质细胞相互作用，以进行骨的改建和重建。有二种细胞在骨代谢中起着重要的作用，一种是吸收骨基质的破骨细胞，另一种是合成骨基质的成骨细胞。该两者分布在骨膜、骨小梁及骨皮质处。,概述：人体怎样进行正常骨代谢,人体正常的骨代谢过程是骨组织不断进行改建活动的一个复杂过程，包括骨吸收和骨形成两个方面。该过程的顺序一般认为是：激活骨吸
2、收骨形成。首先，参与骨吸收的破骨细胞大量被激活，破骨细胞将基质溶解，并把骨中钙移出，形成骨吸收;随后在骨吸收的表面形成骨细胞，成骨细胞合成非矿化的骨基质，同时把钙运至钙化区;最后，钙、磷结晶逐渐沉积在骨基质中，骨基质钙化，形成骨组织。在骨代谢的过程中，每天都有一定量的骨组织被吸收，又有相当数量的骨组织合成，两者保持着动态的平衡，当骨吸收大于骨形成时，可出现骨丢失，发生骨质疏松、骨软化等;当骨形成而无相应的骨吸收时，则可出现骨质硬化。,概述一、与骨转换有关的生化检查,(一)反映骨形成的生化指标 1、血清总碱性磷酸酶（TALP）和骨碱性磷酸酶（BALP） 碱性磷酸酶是一种磷酸单酯酶，在体内主要分布
3、于骨骼、肝、肾、小肠和肺等组织中。血清碱性磷酸酶50来源于骨。其余50血清碱性磷酸酶主要来自肝脏。骨骼中的碱性磷酸酶是由成骨细胞分泌，主要集中在骨化部位，即在骨骺线和骨膜下。骨的碱性磷酸酶是骨形成的特异性指标物，半衰期为12天。骨质疏松患者的碱性磷酸酶减少极为少见，绝大多数是血清碱性磷酸酶活性增高。骨碱性磷酸酶与肝型碱性磷酸酶不同，一般实验室方法主要反映肝型碱性磷酸酶。为了鉴别肝胆疾病和成骨细胞活性增高的骨病，最好作碱性磷酸酶同功酶测定。当然肝功能正常时，血清碱性磷酸酶也能反映成骨细胞的功能。,血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶增高常见于甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、佝偻病、软骨病、骨
4、折、畸形性骨炎、氟骨症、高骨转换型的骨质疏松患者。肝胆疾病时，血清总碱性磷酸酶升高，骨碱性磷酸酶正常。绝经期后碱性磷酸酶增高，但不超过正常值的一倍。骨碱性磷酸酶也可用于骨转移癌患者的病程和治疗效果的监测。,反映骨形成的生化指标 2、骨钙素（Bone Glaprotein, BGP）,骨钙素是在骨中含量十分丰富的非胶原蛋白，其总量占骨组织中非胶原蛋白的1520。骨钙素由成骨细胞合成和分泌，约50沉着于骨基质，其余50进入血循环。骨钙素的主要生理功能是维持骨的正常矿化速率，抑制软骨矿化速率。血中骨钙素的半衰期约5分钟。骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标，监测血中骨钙素的浓度，不仅可以
5、直接反映成骨细胞活性和骨形成情况，而且对观察药物治疗前后的动态变化有一定的参考价值。骨钙素升高常见于儿童生长期、肾性骨营养不良、畸形性骨炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、骨折、高转换率的骨质疏松患者、骨转移癌、低磷血症、肾功能不全等。骨钙素降低常见于甲状旁腺功能减退、甲状腺功能减退、肝病、孕妇、长期应用肾上腺皮质激素治疗等。,反映骨形成的生化指标 3、I型胶原前肽,I型胶原前肽 是最常见的骨胶原，是骨基质的重要组成部分，几乎组成总蛋白部分的90。前胶原形成胶原纤维时从前胶原分子上裂解出两种I型胶原前肽：即前胶原羧基端肽（PICP）和前胶原氨基端肽（PINP）PICP增高常见于儿童发育期、妊
6、娠最后3个月、骨肿瘤、特别是前列腺癌骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纤维化等。PICP在绝经期后骨质疏松患者经雌激素治疗6个月后可降低30，但其降低的机制尚不清楚。许多学者对PICP在代谢性骨病诊断中的价值持怀疑的态度，多数意见认为血清PINP水平诊断意义更大。,（二）反映骨吸收的生化指标,1、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶：（TRAP）：主要反映破骨细胞活性和骨吸收状态。 增高：见于原发性甲状旁腺机能亢进、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、骨转移癌、卵巢切除术后、高转换率的骨质疏松患者。 降低：见于骨吸收降低的疾病，如甲状旁腺功能降低。 2、尿羟脯氨酸（ HOP）： 增高见于儿童生长期、甲状旁腺功能亢进
7、、骨转移癌、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、高转换的骨质疏松患者、佝偻病和软骨病。,二、与骨矿有关的生化检查,骨是由骨矿物质与骨基质两大部分组成。骨矿物质主要由无定型钙磷混合物和钙磷羟磷灰石晶体构成。其他如镁、锌、铜、锰、氟、铝、硅、锶等元素也参与骨代谢。临床通过测定血、尿中这些矿物质的含量可以间接了解骨代谢的状况。但由于人体机能状态的调节及其他脏器的影响，从而使依靠测定血清中这些元素的变化来反映骨代谢疾病受到限制。,三、其他代谢指标 、甲状旁腺素（PTH）：,PTH是由甲状旁腺主细胞合成分泌的激素。生理作用：增强破骨细胞活性，促进骨吸收，使骨钙释放入血，伴随破骨细胞活性增强，成骨细胞活性也相应增
8、强；它减少近端肾小管对磷的重吸收，而增加钙的重吸收；促进肾的活性维生素D的转化，间接促进肠钙吸收。PTH与骨质疏松关系密切。PTH具有调节体内钙离子浓度、维持胰岛细胞、全身神经肌肉等各种细胞活性的机能。而PTH合成和分泌又受钙水平的调节，血钙降低能刺激PTH的合成和分泌。而PTH合成和分泌又受钙水平的调节，血钙降低能刺激PTH的合成和分泌。PTH的分泌与型（绝经后）和型（老年性）骨质疏松皆有关。甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生及少数腺癌，其PTH分泌过多，导致骨吸收增强，易患骨质疏松。PTH的分泌与血钙离子浓度呈负反馈机制，即钙离子浓度降低，PTH分泌增多，反之，PTH分泌减少。,其他代谢指标甲状旁
9、腺素（PTH）：,PTH可使血钙浓度上升的理由有三，其一，PTH可使骨中的钙融出；其二，PTH尽量使尿钙不排泄或少排出；其三，PTH在肾内使活性维生素D尽快合成，从而加速肠钙吸收，正因如此，原发性甲状旁腺机能亢进者，其病情愈重，血钙浓度愈高，而甲状旁腺机能低下者，结果相反，病情愈重，血钙浓度愈低。将血浆PTH放免测定和血钙测定二者结合起来进行分析，可大大提高诊断的敏感性和特异性，对区别原发性甲旁亢及慢性肾功衰竭所致继发甲旁亢，甲旁减和癌瘤所致高血钙症等有重要价值。,其他代谢指标2降钙素（CT）,降钙素是甲状腺C细胞分泌的、由32个氨基酸组成的多肤激素。它与PTH作用相反，使血钙向骨中移动和“沉
10、着”而降低血钙。CT的主要作用是抑制骨吸收，在破骨细胞上存在有CT受体，CT作用破骨细胞，使其骨吸收受抑；同时，CT又能抑制PTH和活性维生素D的活性，降低血钙的浓度。,肾性骨病是尿毒症病人的常见合并症。多数慢性肾功能衰竭的病人均合并有骨病，尿毒症病人几乎100有骨病的改变。近20年来，随着血液净化技术的开展和进步，尿毒症患者的存活率和生活质量明显改善，但肾性骨病的发生率仍然较高。是当今影响透析病者生活质量的重要问题之一。,一、肾性骨病的分类和特点,（一）高骨转化型 是最常见的骨病类型。由于甲状旁腺增生和功能亢进，甲状旁腺素（PTH）分泌过多，产生高运转型的骨病如纤维性骨炎等，同时伴有1，25
11、（OH）2 D3的缺乏。典型的生化改变包括血钙的降低及血磷、碱性磷酸酶、骨钙素的升高，血PTH水平显著升高。,一、肾性骨病的分类和特点 （一）高骨转化型,骨X线:可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。骨组织活检示纤维性骨炎为主要改变，成骨和破骨细胞数目和活性增加，骨重建增加，骨矿物化过程加速，骨小梁形状和排列不规则，骨组织失去其规则的板层状结构甚至形成布纹状骨：胶原纤维在骨小梁区聚集，骨面积大量增加，整个骨小梁区以至骨髓发生纤维化。,纤维性骨炎,纤维性骨炎是由于慢性肾衰继发性甲状旁腺功能亢进，引起的高转运型骨病。临床上主要表现为晚期骨骼病变、皮肤瘙痒、自发性肌腱断裂、软组织钙化、近端肌无力等。,纤
12、维性骨炎,软组织钙化（转移性钙化）多因持续性钙磷沉积增高所致。 （1）血管钙化 最早可见于足背，也可侵犯前臂、腕、手、眼、内脏、关节和盆腔等处的任何动脉。多见于40岁以上患者。一般说来，发病常随着透析时间的延长而增多。严重时脉搏不能触及，血压测不到。 （2）眼钙化 眼钙化是慢性肾功能衰竭作血透治疗者最常见的软组织钙化。钙在眼中沉积可导致炎症和局部刺激形成红眼，常为一过性，但可反复出现。更为常见者为眼结膜无症状性白色钙化斑点，角膜也可以钙化而形成“带状角膜病“。 （3）内脏钙化 内脏钙化可见于肺、胃、心肌、骨骼肌和肾脏而产生严重的临床症状。心肌内或心传导系统钙的沉积可导致心力衰竭、心律失常和传导
13、阻滞。肺钙化可引起肺功能失常，甚至肺纤维化，肺动脉高压和右心室肥厚。 （4）关节周围钙化 关节周围钙化可见于慢性肾衰透析患者，其发病率随透析持续时间的增多而上升，可见于肩、腕、指、趾关节和踝关节。偶尔可见关节周围大的肿块，也可为无痛性，但可使关节活动受限。进食含磷多的食物如牛奶可促进其发展，限磷或甲状腺次全切除可使病情缓解。 （5）皮肤钙化 皮肤钙化是引起瘙痒的原因之一，皮肤活检有助于诊断，甲状旁腺次全切除可能使皮肤内钙的含量减少。,肾性骨病的分类和特点,（二）低骨转化型: 是以铝沉积为突出表现的骨生成和骨矿物化障碍的低运转型骨病。根据骨活检的改变主要有两种不同的组织学类型：1骨软化病： 以骨
14、矿物化障碍为主要特征。最主要的原因是铝中毒，而1，25（OH）2 D3 的缺乏亦是骨矿物化减少导致肾性骨病的主要原因之一。生化检查示血钙水平多正常，血磷增高，血铝水平通常升高，而血碱性磷酸酶、骨钙素及iPTH水平多降低。骨骼X线检查主要表现为假性骨折。,（二）低骨转化型_,1骨软化病骨软化病骨活检的特征性改变：是骨的运转率降低，成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低，骨的生成和吸收减少，骨矿化率和生成率降低，钙化骨面积减少，骨前质相对增多，一般不会出现骨髓纤维化的改变，但铝染色有明显的铝在骨前质和矿化骨间沉积，90的低骨运转型病人属于此型骨病。,（二）低骨转化型_ 2动力缺失型：,2动力缺失型： 以
15、骨生成显著减少为主要表现。其主要病因是铝在骨组织的沉积。PTH生成减少及其它因素如骨生长因子的缺乏也是本型的原因之一。病人没有继发性甲旁亢的表现，多有钙和1，25（OH）2D3治疗过度，或糖尿病、铝中毒。血钙水平多正常或轻度降低，血磷水平通常在正常范围，碱性磷酸酶，骨钙素和iPTH水平多正常或偏低。,（二）低骨转化型_,动力缺失型骨组织学改变：主要为骨细胞活性明显降低，成骨细胞面积和骨生成率减少，骨前质的形成和矿物化均受抑制，骨小梁面积减少。,（三 ） 混合型,以上两种因素均存在，既有高骨转化型骨损害，又有低骨转化型骨损害的特点，为两者不同程度改变的混合性骨病。组织学表现为纤维性骨炎和骨软化并
16、存。多数透析病人（占45-80）及非透析的终末期肾衰患者的骨病变多属于此型。,骨质疏松症,骨质疏松症是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。,骨质疏松症,1.特发性（原发性）:幼年型成年型、经绝期、老年性。 2.继发性:内分泌性 皮质醇增多症、甲状腺功能亢进症、原发性甲状旁腺功能亢进症、肢端肥大症、性腺功能低下、糖尿病等妊娠、哺乳。营养性 蛋白质缺乏、维生素C、D缺乏、低钙饮食、酒精中毒等。遗传性 成骨不全染色体异常。肝脏病。肾脏病 慢性肾炎血液透析。药物 皮质类固醇、抗癫痛药、抗肿瘤药（如甲氨蝶呤）、肝素等。废用性 全身性骨质疏松见于长期卧床、截瘫、太空飞行等；局部性的见于骨折后、Sudecks骨萎缩、伤后骨萎缩等。胃肠性 吸收不良胃切除。类风湿性关节炎。肿瘤 多发性骨髓瘤转移癌、单核细胞性白血病、Mast-Cell病等。其他原因 骨质减少、短暂性或迁徙性骨质疏松。,
