普通口服固体制剂溶出度试验技术_课件

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1、普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则,讲述内容,一、前言 二、背景 三、生物药剂学分类系统(BCS) 四、溶出度质量标准的建立 五、溶出度与普通口服固体制剂上市后变更研究 六、体内生物等效试验的豁免 七、附录A,一： 前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容： （1）溶出度试验的一般建议； （2）结合药物生物药剂学特性建立溶出度质量标准的方法； （3）比较溶出曲线的统计学方法； （4）体内生物等效试验豁免（即采用体外溶出度测定方法）的一般考虑。（5）药品在批准后处方工艺发生变更时，通过溶出度测试来确认药品质量和疗效的一致性方法(变更前后的溶出曲线对比)。 （6）附录A：以摘要形式概

2、述了溶出度试验的方法学、仪器和操作条件。,二：背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生物膜渗透性。于是药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基于这些基本考虑，对于普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）建立体外溶出测试，可用于 （1）评价制剂批间质量的一致性；（2）指导新制剂的开发；（3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。,对于新药申请，体外溶出度数据主要来源于关键的临床研究和或生物利用度研究批次产品，以及在其他人体研究中使用的批次产品。对于仿制药申请，溶出度的质量标准需

3、依据溶出曲线制定。无论是新药申请还是仿制药申请，溶出度质量标准均应根据可接受的临床批次、生物利用度批次和生物等效性批次的结果制定。,三：生物药剂学分类系统(BCS) 基于药物的溶解度和渗透性差异，文献中（Amidon 1995）推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）： 1类： 高溶解度高渗透性药物 2类： 低溶解度高渗透性药物 3类： 高溶解度低渗透性药物 4类： 低溶解度低渗透性药物 上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的根据。当药物的最大应用剂量能在37，pH 1.07.5范围内。不大于250ml的水性缓冲液介质中完全溶解，则

4、认为该药物具有高溶解性。；可用剂量D(mg)与溶解度S（mg/ml）的比值（D：S，单位为ml）来判断药物溶解度的高低。因此，当药物的剂量/溶解度所得溶液体积小于或等于250mL时，认为药物为高溶解度溶解性药物。反之，则为低溶解性。一般情况下，对于在胃肠道内稳定的药物，吸收度高于90%的药物（在胃肠道内稳定的药物）或已经通过试验测定了渗透性的药物，认为是高通透性渗透性药物。,BCS提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低通渗透性（3类）药物， 在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15-20分钟。因此，可以保守的认为，如果一种药物在温和的溶出度试验条件下，在0.

5、1 N HCI中15分钟内的溶出度不少于85%，即制剂的行为与溶液相似，一般情况下认为该药物不应存在生物利用度问题。在这种情况下，药物吸收的限速步骤为胃排空速度。如果药物溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定多个时间点的溶出度曲线。 对于低溶解性/高渗透性的药物（2类），药物溶出度可能是药物吸收的限速步骤，可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议测定在多种介质中的溶出度曲线。对于高溶解性/低渗透性药物（3类），渗透性药物吸收的限度步骤，可能不具有较好的体内外相关性，而是取决于溶出和肠转运的相对速率。 第4类药物（即低溶解性/低渗透性药物）制备为口服制剂比较困难。,四.溶出度质量标准的建

6、立,建立体外溶出度质量标准目的：是保证药品批间的一致性，并提示可能导致体内生物利用度差异的问题。对于新药申请，溶出度质量标准需依据可接受的临床批次、关键的生物利用度批次和/或生物等效性批次产品溶出数据以及产品开发过程中的经中的经验确定。根据国际协调会（ICH）Q1A指南（新原料药和制剂的稳定性试验），对于新药申请，可采用三批放大产品和一批小试产品的稳定性试验。如果上述批次和关键临床试验批次及拟上市批次间存在适当的生物等效性关系时，也可以用上述批次产品数据制定溶出度质量标准。 对于仿制药申请，溶出度质量标准需依据可接受的生物等效批次产品溶出数据确定，一般仿制药应同参比制剂执行相同的溶出标准。如果

7、仿制药的溶出度与参比制剂存在本质的差异但体内生物等效，该仿制药也可建立不同的溶出度质量标准。药品溶出度质量标准一旦建立，在药品有效期内均应符合该溶出度标准。,建立溶出度质量标准的方法 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法 新化合物溶出度质量标准的建立方法 仿制药品溶出度质量标准的建立方法 特例. 绘图或效应面优化法 体内-体外相关性 质量标准的验证和确认 溶出曲线的比较22,普通口服固体制剂提出了三种溶出度质量标准： 1.单点溶出质量标准 作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的制剂）。 2. 两点或两点以上质量标准 （1）用于描述制剂的质量特征。 （2）作为某些类型制剂的常规

8、质量控制检验（如缓慢溶解或水溶性较差的制剂，如缓释制剂）。 3.溶出度曲线比较 （1）用于确认变更前后产品的一致性。 （2）用于支持小规格产品的体内生物等效豁免。 （3）用于支持其它生物等效豁免要求。 将来，两个时间点及多个时间点的溶出度质量标准对于描述制剂的特点以及为质量控制标准可能会更加有用。, 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法,1.1原研品溶出度的研究前准备 （1） pH-溶解度曲线的测定 取过量原药( 可预先经微粉化处理)，置8 支具塞试管中，分别加pH 1.0 8.0 溶出介质适量，置37 水浴振荡过夜，使之形成过饱和溶液。过滤，取续滤液经HPLC 法测得准确浓度，计算溶解度

9、并绘制pH- 溶解度曲线。 （2）药物pKa的查询与测定 有机弱酸弱碱性药物在介质中可发生电离。以有机弱酸为例, 其电离可以简单地表示为:,1既有质量标准 对原研品进行研究制订仿制药的质量标准,如果H B 与B- 一均有紫外吸收, 他们的紫外吸收光谱又有明显的差异, 就可以用分光光度法测定p K a 值。药物pKa 小于3.0 的可看作酸性药物，大于或等于3.0 的可看作中/ 碱性药物 （3）主成分在各溶出介质的稳定性 可使用原料药配制溶液进行,普通口服固体制剂提出了三种溶出度质量标准： 1.单点溶出质量标准 作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的制剂）。 2. 两点或两点以上质

10、量标准 （1）用于描述制剂的质量特征。 （2）作为某些类型制剂的常规质量控制检验（如缓慢溶解或水溶性较差的制剂，如缓释制剂）。 3.溶出度曲线比较 （1）用于确认变更前后产品的一致性。 （2）用于支持小规格产品的体内生物等效豁免。 （3）用于支持其它生物等效豁免要求。 将来，两个时间点及多个时间点的溶出度质量标准对于描述制剂的特点以及为质量控制标准可能会更加有用。, 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法,1.2原研品多条溶出曲线的测定 研究表明，随年龄增长，人体内胃酸分泌量逐渐减少，胃内、十二指肠和小肠的pH 范围分别为1.2 7.6、3.1 6.7 和5.2 6.0。因此在溶出曲线测定时

11、，仅需测定以下条件溶出条件。 A、普通制剂 酸性药物制剂：pH 分别为1.0 或1.2、5.5 6.5、6.8 7.5 和水。 中性或碱性药物/ 包衣制剂：pH 分别为1.0或1.2、3.0 5.0、6.8 和水。 难溶性药物制剂：pH 分别为1.0 或1.2、4.0 4.5、6.8 和水。 肠溶制剂：pH 分别为1.0 或1.2、6.0、6.8 和水。 B、缓( 控) 释制剂 pH 分别为1.0 或1.2、3.0 5.0、6.8 7.5 和水。药物pKa 小于3.0 的可看作酸性药物，大于或等于3.0 的可看作中/ 碱性药物 无论何种制剂都不宜采用pH 8.0 以上的介质进行试验。如确有必要

12、，应提供充足理由。,普通口服固体制剂提出了三种溶出度质量标准： 1.单点溶出质量标准 作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的制剂）。 2. 两点或两点以上质量标准 （1）用于描述制剂的质量特征。 （2）作为某些类型制剂的常规质量控制检验（如缓慢溶解或水溶性较差的制剂，如缓释制剂）。 3.溶出度曲线比较 （1）用于确认变更前后产品的一致性。 （2）用于支持小规格产品的体内生物等效豁免。 （3）用于支持其它生物等效豁免要求。 将来，两个时间点及多个时间点的溶出度质量标准对于描述制剂的特点以及为质量控制标准可能会更加有用。, 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法,1.3质量标准中个

13、参数的设定 A、溶出介质的选择 溶出介质选择是应满足药品在该介质的最终溶出量应达85%以上。可按以下情况进行选取 根据该药物在体内吸收的主要消化道部位的生理pH( 适用于一般情况)； 能在一定程度上反映体内外相关性的pH( 适用于创新药)； 最能体现不同来源制剂间彼此差异的pH( 适用于标准转正/ 药典起草、尤适合于我国大量仿制药存在情形)； 最能反映生产工艺变化、偏差的pH( 适用于企业内控标准，用于批间样品品质均一性的评价)； 溶出最低的pH( 适用于企业内控标准，用于应对国家市场检查与监督)； 溶出数据精密度更佳的pH( 某些样品在首选介质中精密度不佳时 更换为精密度更理想的介质)。,普

14、通口服固体制剂提出了三种溶出度质量标准： 1.单点溶出质量标准 作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的制剂）。 2. 两点或两点以上质量标准 （1）用于描述制剂的质量特征。 （2）作为某些类型制剂的常规质量控制检验（如缓慢溶解或水溶性较差的制剂，如缓释制剂）。 3.溶出度曲线比较 （1）用于确认变更前后产品的一致性。 （2）用于支持小规格产品的体内生物等效豁免。 （3）用于支持其它生物等效豁免要求。 将来，两个时间点及多个时间点的溶出度质量标准对于描述制剂的特点以及为质量控制标准可能会更加有用。, 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法,1.3质量标准中个参数的设定 B、取样时

15、间点与限度的制订 （1）普通制剂 以第一次出现溶出量均在85以上两时间点，且该两点溶出量差在5以内时( 即“平台期”)，取前一时间点作为质量标准中取样时间点，并将该点溶出量减去15作为溶出限度。 （2）缓控释制剂 应至少设定3 个时间点( 服用方式一天2 次) 或4 个时间点( 服用方式一天1 次)：第一点为避免“突释”，应设定为试验1 2 h 后或 释放量相当于标示量10 30的时间点；第二点是为考察药品溶出特性，应设定在释放量约50的时间点；最后一点是为确保药物释放量超过80的时间点。如共拟定4 点，第2、3、4 个时间点的释放量应分别约为40、60和80。 （3）治疗窗狭窄药物（疗效浓度

16、与中毒浓度相近的药物） 为防止突释，较倾向于采用两点法测定。一方面可采用“5 或10 min 的第一测定时间点溶出量不得大于某一限度( 以控制突释)，第二测定时间点溶出量规定不得小于某一限度以确保药物完全溶出。,普通口服固体制剂提出了三种溶出度质量标准： 1.单点溶出质量标准 作为常规的质量控制检验 （适用于高溶解性和快速溶解的制剂）。 2. 两点或两点以上质量标准 （1）用于描述制剂的质量特征。 （2）作为某些类型制剂的常规质量控制检验（如缓慢溶解或水溶性较差的制剂，如缓释制剂）。 3.溶出度曲线比较 （1）用于确认变更前后产品的一致性。 （2）用于支持小规格产品的体内生物等效豁免。 （3）用于支持其它生物等效豁免要求。 将来，两个时间点及多个时间点的溶出度质量标准对于描述制剂的特点以及为质量控制标准可能会更加有用。, 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法,