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1、1,固有免疫系统及其介导的 免疫应答,固有免疫系统（天然免疫系统） （Innate immune system） 是生物体在长期进化过程中形成的天然免疫体系,固有免疫应答或非特异性免疫应答 （Innate or nonspecific immune response）指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老、损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内“非己”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程。,组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子,3,固有免疫系统的组成及其作用,组织屏障固有免疫细胞：细胞应答吞噬细胞、树突状细胞、NK、NKT、T、
2、 B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞固有免疫分子：体液应答补体, 细胞因子, 具抗菌作用的多肽、蛋白、酶,4,抵御外来病原体入侵的第一道防线 物理屏障 皮肤、粘膜组织的机械屏障 化学屏障 皮肤、粘膜分泌的杀菌抑菌物质：脂肪酸、乳酸、胃酸、溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等 微生物屏障 皮肤、粘膜表面的正常菌群,皮肤黏膜屏障,体内屏障,血-脑屏障：软脑膜、脉络丛毛细血管壁及其覆盖的星形胶质细胞构成 血-胎屏障：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞,5,汗腺分泌的乳酸、 皮脂腺分泌的脂肪酸,呼吸道的纤毛颤动,皮肤与粘膜的阻挡,泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中的溶菌酶,6,吞噬细胞（Ph
3、agocytes）单核-巨噬细胞 (Macrophage, M）中性粒细胞（Neutrophil, Neu) 树突状细胞 （dendritic cell） NK细胞（Natural Killer, NK） T细胞 B-1细胞 NK T 细胞 肥大细胞（Mast cell） 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞,固有免疫细胞 （Innate Immune Cells）,7,吞噬细胞（Phagocytes）,具有较强的变形运动和吞噬、消化异物的能力，为固有免疫的主要效应细胞。包括单核/巨噬细胞和中性粒细胞,中性粒细胞：占白细胞总数的60-70%，存活期2-3天,含有多种酶：髓过氧化物酶(MPO), 酸性磷酸
4、酶， 碱性磷酸酶，溶菌酶表达多种受体：趋化因子受体（IL-8R,C5aR）调理性受体模式识别受体,8,模式识别受体 （Pattern Recognition Receptor, PRR）存在于固有免疫细胞表面或胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡和衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体。病原体相关模式分子 （pathogen associated molecular pattern, PAMP）某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识别受体结合的特定分子，主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖等。,9,几种PRR及其识别的PAMP,甘露糖受体（mannose r
5、eceptor, MR）：与多种病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合。 清道夫受体(scavenger receptor, SR)：识别衰老、损伤细胞表面乙酰化低密度脂蛋白、凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸、G-菌脂多糖和G+菌磷壁酸等阴离子聚合体。Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）: 识别多种病原体独有的、保守的分子结构，目前已发现11种。分泌型PRR：甘露糖结合凝集素、C反应蛋白、脂多糖结合蛋白,10,甘露糖受体,清道夫受体,PRR 的结构,11,在不同组织中，巨噬细胞有不同的称谓 ： Monocyte (blood) Kupffer cells
6、 (liver) Microglia (brain) Alveolar macrophages (lung),单核/巨噬细胞,血液中：单核细胞组织中：巨噬细胞,12,单核细胞体积较大，蹄状核（普通光镜）,高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(透射电镜),腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（扫描电镜）,13,Kupffer cells (liver) Attacking E.coli,Alveolar Macrophage Attacking E. coli,Monocyte (blood) Attacking E.coli,14,巨噬细胞的应答过程,包括:识别和附着阶段吞噬阶段 消化阶段, PRR甘
7、露糖受体清道夫受体Toll 样受体 补体受体 IgG Fc 受体 细胞因子受体,15,单核巨噬细胞膜分子,16,巨噬细胞表面受体,CKRs,补体,CD16a（FcgR III A） CD32 （FcgR II） CD64 （FcgR I）,CD11b/CD18 (CR3） C5aR,IL-1, 8, MCP-1, TNF,抗体,岩藻糖 甘露糖,CD14,LPS/LBP,CD35 (CR1） CD11b/CD18 (CR3） CD11c/CD18 (CR4）,乙酰化低密度脂蛋白 G-菌的LPS G+菌的阴离子聚合体 凋亡细胞的PS,SR,MR,识别抗原,募集细胞至感染局部,补体,调理吞噬,TLR
8、,G+菌的肽聚糖 G+磷壁酸 HSP-60 G- LPS（间接）,PRR,间接识别受体,17,巨噬细胞对细菌的识别和粘附,18,吞噬细胞识别异物 胞膜隆起包裹异物 内吞 形成吞噬小体 与溶酶体融合 吞噬溶酶体形成 消化异物,吞噬及消化阶段,19,巨噬细胞的杀伤机制 （Intracellular killing mechanisms）,氧依赖性杀菌机制反应性氧中间产物（ROI） 反应性氮中间产物（RNI）,氧非依赖性杀菌机制酸性pH、溶菌酶、防御素(defensin),20,杀伤肿瘤细胞,抗原,提呈作用,杀伤清除病原微生物,(IFN- , IL-12，IL-18),巨噬细胞的功能,免疫调节,参与
9、炎症反应,MIP-1，MCP-1, IL-8，IL-1, 杀伤清除病原体 杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞 参与炎症 抗原提呈功能 免疫调节作用：分泌细胞因子,21,单核巨噬细胞的功能,22,树突状细胞（Dendritic cells,DC),形态学呈现多分枝形状,根据来源经典DC（conventional DC, cDC)浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC)根据分布可有不同名称上皮组织中的朗格罕氏细胞、结缔组织中的间质 DC根据功能状态 未成熟DC和成熟DC,23,树突状细胞的分类,24,上皮组织中的LC捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC,郎格汉斯细胞 (Lan
10、gerhans cells) 存在皮肤组织细胞表面。,25,未成熟DC 表达多种模式识别受体，具有很强的抗原摄取和加工能力; 提呈能力较弱。包括朗格汉斯细胞和间质DC.成熟DC 表面有许多树突样突起，高表达MHCII类分子和共刺激分子、粘附分子，抗原提呈能力显著增强；低表达模式识别受体，识别、摄取和加工外源性抗原的能力较弱。外周免疫器官T细胞区的并指状DC。,26,树突状细胞的成熟,28,滤泡树突细胞 （folicular DC, FDC）,并指状树突细胞 （interdigitating DC）,不属于DC,存在于淋巴滤泡,成熟DC亚群经典树突状细胞(conventional dendrit
11、ic cell, cDC):髓样DC, 抗原提呈, 激活T细胞浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)能产生以IFN-为主的细胞因子，发挥抗病毒作用；刺激以 IL-4和IL-5为主的Th2型细胞因子，诱导或促进Th0细胞分化为Th2细胞，辅助B细胞产生体液免疫应答。,识别、摄取和加工抗原pDC是体内最主要的型IFN产生细胞，参与抗病毒固有免疫应答 抗原提呈与免疫激活作用唯一能直接激活初始T细胞的专职APC 免疫调节：IL-12促进Th1细胞分化的因子； IL-1b促进T、B细胞活化、增殖和分化 免疫耐受的诱导与维持胸腺内T细胞的阴性选择;未成熟DC参
12、与外周免疫耐受。,30,树突状细胞的功能,DC与T细胞的相互作用,31,DC的抗原提呈作用,抗原提呈细胞,(antigen-presenting cell, APC),概念：加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞。在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,分 类,专职性抗原提呈细胞（professional APC ） 组成性表达MHC 类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子，具有直接摄取、加工、处理和提呈抗原的功能。DC、 M 、B细胞 非专职性抗原提呈细胞（non-professional APC ）多种细胞通常情况下不或低表达MHC I
13、I类分子，但在某些因素（炎症或CK）作用下，可被诱导表达MHC II类分子、共刺激分子和粘附分子，加工提呈抗原的能力较弱。内皮细胞，上皮细胞，成纤维细胞等。胞内病原体感染或发生突变的细胞，降解、加工内源性抗原并以抗原肽-MHC I类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞。,34,NK细胞的一般特征： TCR-,BCR-,CD3-,CD4-,CD8-,CD16+,CD56+ 体积大、胞浆含有大颗粒，又称大颗粒淋巴细胞 MHC非限制性方式直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。 活化的NK细胞分泌IFN- 和TNF-,自然杀伤细胞 （Natural killer cell, NK cell ),35
14、,识别HLA-I类分子的受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）；杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor，KLR）识别非HLA-I类分子的杀伤活化受体NKG2D自然细胞毒性受体（NCR),NK细胞受体 （NK cell receptors, NKCR）,36,杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （killer immunoglobulin-like receptor，KIR）,配体：结合某些HLA-I类分子；分类：KIR2D(KIR2DL; KIR2DS);KIR3D(KIR3DL; KIR3DS
15、).KIR2DL和KIR3DL:胞内含ITIM,为抑制性受体KIR2DS和KIR3DS:胞浆区短,与DAP-12(胞内含 ITAM)非共价键结合,为活化性受体.,38,免疫受体酪氨酸抑制基序（ Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif，ITIM ）免疫细胞表面的抑制性调节分子的胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是磷酸酯酶的作用位点，去磷酸化后，导致细胞活化的抑制。,免疫受体酪氨酸活化基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif, ITAM）免疫细胞活化相关受体胞浆区所
16、共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，其中酪氨酸是蛋白激酶磷酸化位点，被磷酸化后，与下游信号分子结合，导致细胞活化。,39,40,杀伤细胞凝集素样受体 （killer lectin-like receptor，KLR）,组成及配体：由CD94与NKG家族成员组成的异二聚体；二者均为C型凝集素家族成员，均可结合某些HLA-类分子。分类：NKG2A: 胞内含ITIM，CD94/NKG2A为 抑制性受体NKG2C: 胞浆区短,与DAP-12(胞内含 ITAM)非共价键结合， CD94/NKG2C为活化性受体。,ITIM,ITAM,NH2,NH2,42,43,These are important molecules for presentation of peptides to CD8 T cells,
