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1、糖皮质激素在风湿病中的合理应用,风湿病的概念,1.风湿病是结缔组织病变及免疫功能异常为主的一类疾病。2.风湿病多属自身免疫病。,全身表现 皮肤与黏膜 关节和肌肉 肾脏损害 神经系统损害 血液系统表现 肺部表现 心脏表现 消化系统表现,风湿病的分类(1),分 类 疾 病,. 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、DM、 MCTD、JRA、系统性血管炎 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、ReA、PSA等 . 骨关节炎 原发性、继发性 . 感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎 V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变相关风湿病,. 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性 雷诺
2、病、红斑肢痛症、反射性交感神经营养不良 . 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性骨炎、缺血性骨坏死 . 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、肌腱炎、纤维织炎 . 其它有关节表现的 复发性风湿病、绒毛结节性滑膜炎疾病,风湿病的分类(2),分 类 疾 病,激素应用中一些似是而非的问题,一位60kg体重需用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，10mg，每日3次? 30mg，每日1次? 60mg，隔日1次? 泼尼松10mg q.d 与地塞米松1.5mg q.d 一样吗？ 一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？ 每月肌注1次得保松，代替每日口服激素，非常方便，
3、病人感觉也很好，这种疗法对吗？,肾上腺 - 组织结构,肾上腺皮质由外向内可分为： 球状带（合成盐皮质激素） 束状带（合成糖皮质激素） 网状带（合成性激素）,皮质,肾上腺皮质激素的基本原料为胆固醇：主要来自血液。由于肾上腺皮质各层细胞内存在的酶系不同，因此合成的皮质激素也不相同,糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs)的临床应用史,1935年 E. Kendall 得到小牛 GCs 结晶 1946年 美国默克研究实验室L.H.Sarett 首次合成了可的松(Cortisone) 1948年 GCs开始用于临床(Addisons病，Mayo Clinic) 1950年 Kendall
4、获诺贝尔奖 1956年 合成的糖皮质激素达7000种之多,肾上腺糖皮质激素分类,按激素来源分类 天然合成的肾上腺糖皮质激素氢化可的松（皮质醇、可的松） 人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松(cortisone acetate)可的松(cortisone, 考的松,皮质素)醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松)泼尼松龙(prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙)曲安西龙(triamcinolone,去炎松)曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安缩松)地塞米松
5、(dexamethasone, 氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟轻松, 肤轻松)等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点,与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多； 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久； 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命, 影响糖、蛋
6、白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用,EULAR基于循证医学证据对全身使用 糖皮质激素治疗风湿病的推荐,循证医学的证据分级,I-A 随机对照研究的Meta分析 I-B 随机对照研究 II-A 设有对照但未用随机方法分组的研究 II-B 类实验研究 III 描述性研究 (比较, 相关性研究,病例) IV 来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见,患者知情,1. 在开始激素治疗前需考虑治疗的不良反应并告知患者。如果需要长期使用激素，应向患者发放”激素治疗卡“，注明开始使用的时间、剂量、减量的方法等。,证据
7、水平: IV 推荐力度 (95% CI): 整体: 91 (86 to 96) 治疗前建议: 92 (85 to 100) 信息: 88 (80 to 96) 糖皮质激素卡: 78 (67 to 89),医源性肾上腺皮质功能亢进,向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。 多在停药后可以逐渐地消失或减轻。,医源性肾上腺皮质功能不全,连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。,诱发和加重感染,
8、长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。 常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。 小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能； 当泼尼松15mg/d时，可损伤机体抗感染的免疫功能 激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高。,诱发和加重溃疡,可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。 抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。 但是，在风湿病抗炎镇痛时，每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。,骨质疏松与自发性骨折,骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关
9、。 儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。 只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。,无菌性骨坏死,接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。 有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。 有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。,对生殖功能的影响,糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱。 激素引起的月经问题一般在
10、停药后可以恢复。,对儿童生长发育的影响,多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。 对于儿童自身免疫性疾病，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂等，以缩短激素疗程。,行为与精神异常,有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。 其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,糖皮质激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,用药剂量和时间,2. 据具体疾病、疾病活动度、危险因素和患者对治疗的反应情况确定初始
11、剂量、减量方式和长期使用剂量。给药时间应依疾病和糖皮质激素自然分泌的节律而定。,证据水平: IIII 推荐力度 (95% CI): 整体: 83 (70 to 97) 给药方式: 92 (83 to 100) 给药时间: 74 (59 to 89),选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？,生物半衰期盐皮质激素的作用生物等效性制剂的配方及工艺治疗费用,Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR,糖皮质激素常用类型的比较,糖皮质激素对HPA轴的抑制,选用哪一种激素？,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-
12、肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。 而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。,长效激素 地塞米松,短效激素（可的松、氢化可的松等）,虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,临床上治疗风湿性疾病主要是选用中效激素,中效激素：泼尼松、甲基泼尼松龙 其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥
13、其生物活性。 对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙。 对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙。,自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。 每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。,口服中效激素,Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松 Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在
14、上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。,Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差 Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour
15、 Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,中效激素泼尼松,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period, 系统红斑狼疮： 小剂量：改善SLE的一般症状、关节炎、皮肤病变等 中等剂量：上述表现更明显且有多系统损伤 大剂量或冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)：多系统严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。 局部使用：皮肤病损，关节腔注射,糖皮质激素在风湿免疫病中的应用,冲击疗法,过敏性休克、感染性休克、严重哮喘持续状态、器官移植抗排异反应、恶性突眼、重症肌无力、重症风湿性疾病等,冲击疗法是一种有效的选择，它可以快速缓解患者的症状 ,适应症：,冲击治疗,重症狼疮（脑、肺、肾、血液系统受累）皮肌炎（重症肌炎、间质肺炎）韦格纳肉芽肿等系统性血管炎 有重要脏器受累的其他风湿病,
