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1、G蛋白异常与疾病 临五1607班李涵乔,细胞信号转导调控与疾病防治,G蛋白异常与疾病,目录,概述,概述,Part,G蛋白,G蛋白,G蛋白是指能与鸟嘌呤核苷酸结合，具有GTP水解酶活性的一类信号转导蛋白,由、和亚单位组成的异三聚体 小分子G蛋白（只具有G蛋白亚基的功能）,G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称。,其立体结构中都有七个跨膜螺旋，都有G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）的结合位点。 研究显示G蛋白偶联受体只见于真核生物之中。,G蛋白活性调控,G蛋白通过与GTP结合（激活态）状态和GDP结合（失活
2、态）状态的转换导致信号的转导或终止。,G蛋白分子开关,G蛋白活性调控,当G蛋白偶联受体被配体激活后，G上的GDP为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-G和G两部分，它们可分别与效应蛋白作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。G上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，G与G又结合成无活性的三聚体。,G蛋白活性调控,G蛋白循环示意图,G蛋白活性调节示意图,G蛋白介导途径,GDP,GTP,抑制AC活性,激活AC活性,活化PLC,激活Rho,G蛋白介导途径,激活离子通道的G蛋白偶联受体,激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP为第
3、二信使的G蛋白偶联受体,激活磷脂酶C（PLC）以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体。,由G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路，按其效应器蛋白的不同，可分为3类：,激活离子通道的G蛋白偶联受体,心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道,许多神经递质受体是G蛋白偶联受体，效应器蛋白是Na +或K +通道，神经递质与G蛋白偶联受体结合引发离子通道的开放或关闭，进而导致膜电位变化。,cAMP-蛋白激酶A途径,在绝大多数哺乳动物细胞中，G蛋白偶联受体介导的信号通路中，G亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件。,不
4、同的激素-受体复合物，偶联不同的G蛋白（不同的G亚基，相同的G亚基），导致Gs-GTP激活腺苷酸环化酶，而Gi-GTP抑制腺苷酸环化酶的活性,cAMP-蛋白激酶A途径,在多细胞动物各种以cAMP为第二信使的信号通路中，主要是通过cAMP激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）所介导。 无活性的PKA是含有2个调节亚基（regulatory subunit，R）和2个催化亚基（catalytic subunit，C）组成的四聚体，每个R亚基上有两个cAMP调节位点。,cAMP特异性地活化cAMP依赖的PKA，释放其催化亚基,cAMP-蛋白激酶A途径,G蛋白偶联受体-cAMP-P
5、KA信号通路对真核细胞基因转录的调控,CREB, cAMP-response element binding protein （cAMP应答原件结合蛋白）,CREB, cAMP-response element binding protein （cAMP应答原件结合蛋白）,激活PLC，IP3和DAG作为双信使,通过G蛋白偶联受体介导的另外一条信号通路是磷脂酰肌醇信号通路，信号转导时通过效应酶磷脂酶C完成的。,IP3-Ca2+信号通路,几乎所有真核细胞内Ca2+动员的主要途径：依靠内质网膜上的IP3门控Ca2+通道将储存的Ca2+释放到细胞质基质中。,钙调蛋白,钙调蛋白是真核细胞中普遍存在的Ca
6、2+应答蛋白，分布广，保守性强 钙调蛋白本身无活性，结合Ca2+之后激活下游靶酶。,DAG-PKC信号通路,DAG结合在质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（PKC） PKC功能：Ser/Thr蛋白激酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，涉及细胞“短期生理效应”如细胞分泌，肌肉收缩等；细胞“长期生理效应”如细胞增殖、分化。,G蛋白转导异常与疾病,Part,霍乱毒素,霍乱毒素,1个毒素分子由一个A亚单位（红色）和5个B亚单位（蓝色）组成多聚体。 A亚单位为毒性单位，B亚单位为结合单位,亚基失去GTP酶活性 AC(腺苷酸环化酶)的持续激活,霍乱毒素作用机制,霍乱毒素,霍乱毒素有催化活性的亚基进
7、行的是一个很简单的过程：找到作为细胞识别物G蛋白，然后把一个ADP分子结合上去。这就把G蛋白转换到一种持续激活的状态，使其发出一个无休止的信号，使得细胞被这些信号迷惑。导致肠粘膜细胞分泌功能大为亢进，使大量体液和电解质进入肠腔而发生剧烈吐泻，由于大量脱水和失盐，可发生代谢性酸中毒，血循环衰竭，甚至休克或死亡。,霍乱治疗,纯化的霍乱B 亚单位(自然联结成五聚体环)是一种合理的免疫原，把B亚单位与A 亚单位分离，可排除任何毒性的危险，但不会导致保护性抗原决定簇的明显丧失。B亚单位特别适宜于口服免疫接因为它具有与肠道上皮结合的能力。预防霍乱的第二个合理方法建立在对GM1 是毒素受体的认识的基础上。在
8、理论上口服大量GM1或结构类似物可用于防止毒素与细胞受体结合，由于GM1不能使已与肠道结合的毒素失活，因此它可能只有预防作用，而无治疗作用。在ADP核糖基化步骤以后，通过阻碍cAMP形成或代谢，抑制霍乱毒素作用的机会比较大，有几种药物在实验动物中可抑制霍乱毒素引起的分泌，例如，氯丙嗉和某些有关化合物、烟酸、阿司匹林、消炎痛、利尿酸、心得安、利多卡因和黄连素。,肢端肥大、巨人症,肢端肥大和巨人症,腺垂体分泌生长激素（GH）过多所致的体型和内脏器官异常肥大并伴有相应生理功能异常的一种内分泌与代谢性疾病。,面容粗陋、头痛乏力、多汗、腰酸背痛、手足增宽增大等,发病机制,编码Gs 的基因(GNAS1)突
9、变,垂体腺瘤,身材高大,肢端肥大,G蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病,吗啡类药物的镇痛作用和成瘾性是 通过G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。吗啡成瘾性:吗啡受体的去敏感性调控是其成瘾性的主要机制。 过去认为：吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的受体功能丧失； 最近研究表明：亦与吗啡受体的数目减少及 AC活化所引起磷酸化状态持续有关；神经细胞长期暴露于吗啡中, 受体偶联的G蛋白由原来以Gi抑制效应为主导的信号转变为以G的刺激作用为主导的信号。由于吗啡受体偶联的Gas蛋白过度活化，导致AC活化所引起cAMP升高使磷酸化状态持续,会导致蛋白激酶系统的级联活化(PKA、PKC、和GRKs等)。吗啡受体信
10、号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。,心肌肥大,心肌肥大,心肌肥大是一种强有力的代偿形式，然而它不是无限度的，如果病因历久而不能被消除，则肥大心肌的功能便不能长期维持正常,心肌细胞增殖、肥大,心肌肥大,原因： 有机械牵拉、固醇类物质、甲状腺素、血管紧张素、加压素和一些生长因子等等。 目前研究已明确上述因素主要经心肌细胞膜受体的偶联蛋白即G蛋白,起促心肌细胞肥大的作用,仅少数生长因子受体可直接作用于细胞内,不经过G 蛋白这一中间环节。可见G蛋白在心肌细胞肥大的发生发展中发挥十分重要的作用。,PLC 由于在心肌细胞肥大发生中的重要作用,使之成为药物干预研究的重要对象,G蛋白与疾病防治,Part
11、,防治,近20年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。,二态和三态模型,对GPCR功能的理论研究有助于理解药物的作用和寻找新药物。,GPCR 可能以多种构象存在,其中有些构象处于激活态,另一些处于非激活态,两者形成动态平衡。与药物治疗效应密切相关的受体理论模式是二态模型和三态模型。,二态模型是指受体以激活态和非激活态的动态平衡存在。,三态模型的平衡状态由一种非活
12、性构象、两种活性构象存在,三者分别与不同的G蛋白偶联。,防治,影响受体功能的药物必须对受体有亲和力,对受体活性构象和非活性构象具有选择性,因此影响受体功能的药物主要可分为三种。,完全和部分激动剂,反向激动剂,中性竞争性拮抗剂,防治,完全和部分激动剂,反向激动剂,中性竞争性拮抗剂,一些内源性物质或药物对受体活性构象亲和力高,能使动态平衡由非活性构象向活性构象移动,受 体的信号转导和药理作用增强。,药物对受体非活性构象的亲和力高于活性构象 , 受体的动态平衡向非活性构象移动,药物对受体非活性构象和活性构象有同等亲和 力 , 不产生生物效应 , 能竞争性拮抗激动剂和反向激 动剂的作用,GRS,在GP
13、CR信号转导系统中,除受体、G蛋白和效应器外,还有其他蛋白与G蛋白相互作用影响CTP循环,调节受体信号转导途径。 部分RGS具有激活GIP酶活性的功能,也称为GTP酶激活蛋白(GAP),能增强GTP酶活性,减少由于受体激活介导的信号过程,进而削弱激动剂的作用。,RGS,G蛋白信号的调节物质(RGS)是能够通过G蛋白调节信号转导的蛋白家族。部分RGS具有激活GTP酶活性的功能,也称为GTP酶激活蛋白(GAP),GTP 的水解最初被认为是一个不受调节的过程，外实验证明它们主要与G蛋白亚单位作用.促进其GTPase活性从而加速GTP的水解。,防治,有些RCS 亦可以直接拮抗G效应分子,阻断信号向效应蛋白传递;也可能与亚基结合后拮抗G介导的生物效应;还可以直接与受体结合或作为G效应分子调节信号转导通路。 目前,已经确认了RGS的几个家族成员,其中RGS7,RGS4,RGS9 等亚型与疾病发生密切相关,RGS9拮抗剂用于治疗帕金森病和RCS4用于治疗精神分裂症都可能会有良好的治疗作用,但目前RGS调节剂尚未成药。,防治,写在最后认识GPCR发挥治疗作用的复杂药理学特性, 理解受体分子和信号转导 , 能提高医生对目前及未来的药物治疗的有效实施 , 理解和预测药物可能的相互作用 , 改善治疗策略 , 进而提高病人的生活质量。者是未来我们需要努力的方向,引用文献,谢谢,汇报人：李涵乔,
