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1、.,1,结直肠癌的药物治疗,.,2,概述,大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见的恶性肿瘤 分布：直肠癌乙状结肠癌盲肠癌升结肠癌 横结肠癌降结肠癌,发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌,每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加,.,3,降,.,4,大肠的血管淋巴解剖,.,5,病因学,饮食因素 高脂肪低纤维 过度摄取牛羊肉动物脂肪 慢性炎症因素 慢性溃疡性结肠炎 高4-20倍出血性溃疡性结直肠，病程10年，50% 大肠腺瘤 基因变化相近 遗传因素 家族性结肠多发性腺瘤病 40岁后100%发生癌变 其它因素 胆囊切除后的患者，大肠癌特别是右边半结肠癌发生率
2、明显增加；行输尿管乙状结肠吻合术的患者，大肠癌发生率比一般人群高100-500倍，多发生于术后20年左右（现在已经提前）肿瘤多发生在吻合口附近。,.,6,临床表现,凡有大便规律改变 便血 腹痛 腹部肿块 急慢性肠梗阻 肠穿孔 消瘦，乏力,.,7,诊断,肛门触诊（直肠癌） 大便隐血试验CEA、CA199检查 全大肠纤维肠镜、直肠腔超声内镜 腹部、胸部、盆腔CT检查(X片+BU） MRI PET（可切除转移或VIP）,.,8,临床分期（T N M）,Tis, N0, M0 T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0 Any T, N1, M0 T1/2
3、N1 Any T, N2, M0 T3/4 N1 Any T, Any N, M1 Any T N2,Stage 0 Stage IAIB Stage IIAIIB Stage IIIAIIIB Stage IV,新分期,.,9,结直肠癌的治疗,诊断,晚期CRC,局部肿瘤,辅助性化疗,手术,治愈,局部晚期,手术+/- 局部治疗,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,60%,40%,辅助性化疗,45 %,术后辅助化疗一般在手术后2-8周开始,.,10,术后辅助化疗指征,0期：术后定期观察，无需辅助化疗。 I期：一般不需辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯者应行辅助化疗 期应当确认有无以下高危因素：（
4、1）组织学分化差,T4（2）血管淋巴结浸润（3）术前肠穿孔（4）检出淋巴结不足14枚如无高危因素建议随访，或单用氟尿嘧啶类III期：术后常规辅助化疗 IV期：全身化疗,.,11,结直肠癌常用化疗药物,氟尿嘧啶及其衍生物 奥沙利铂(Oxaliplatin) 伊立替康(Irinotecan),.,12,氟尿嘧啶及其衍生物:,5-Fu：在体内需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。,.,13,卡培他滨（希罗达）,体内经羧酸酯酶代谢成 5-DFCR 转变成5DFUR(氟铁龙) 5Fu (肿瘤组织内)对 5-FU 耐药细胞株有活性 以完整分子通过
5、肠壁，可减少腹泻。 用法：1500mg po bid 3周方案 （连续14d 休息7d） 不良反应：消化道反应（腹泻、腹痛、恶心、呕吐）手足综合征（麻木、皮肤肿胀、水疱、脱皮等）骨髓抑制：中性粒细胞减少（I-II度）,TP酶,胸苷脱氨酶,.,14,替加氟,氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为FU而起抗肿瘤作用，能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，其作用机理、疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似，但作用持久，吸收良好，毒性较低。化疗指数是FU的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4。 用法用量：15-20mg/kg 溶于5%GS或0.9%NS 500ml
6、 微量泵入44h,.,15,S-1 （TS-1，替吉奥）,FT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比） FT-207：替加氟，在细胞内转变成5-Fu，抗肿瘤作用 CDHP：吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。 OXO：奥替拉西，乳清酸钾,阻止5-Fu在胃肠道组织的磷酸化，减少呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。,.,16,S-1作用机制,FT-207,5-Fu,P-450(肝内）,FdUMP(氟尿嘧啶脱氧核苷酸）,肝内,FBAL,（F-alanine，丙氨酸）,DPD,CDHP,胃肠毒性,OXO,奥替拉西,吉美嘧啶,二氢嘧啶脱氢酶,.,17,S-1用法,体表面积1.25 m2，4
7、0 mg/次。 体表面积1.251.50 m2， 50 mg/次。 体表面积1.50 m2， 60 mg/次。 最大剂量：75 mg/次，常用80 150 mg/d,Bid,不良反应（多为轻中度） （1）骨髓抑制 白细胞、血小板和中性粒细胞减少 （2）消化道反应 食欲不振、恶心、呕吐 、腹痛、腹泻、色素沉淀、黏膜炎、皮疹,.,18,奥沙利铂(Oxaliplatin),奥沙利铂是铂的第三代衍生物，以DNA为作用部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA的复制和转录。可以与5-FU协同作用，其机制与奥沙利铂下调胸腺嘧啶合成酶的活性有关。 不良反应 （1）胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻 （2
8、）剂量累积性的外周神经毒性，与寒冷相关。主要表现为一过性的手脚口唇麻木、咽喉感觉异常或障碍，常遇冷刺激引起或加重，具有剂量蓄积性和可逆性的特点。当剂量超过800mg/m2（约8-10周期）时出现功能障碍的机率大大增加。 （3）骨髓抑制 轻微（更容易与其它抗肿瘤药物合用） （4）其它 皮疹、发热和便秘,.,19,伊立替康(Irinotecan),CPT-11是S期特异性药物，在体内组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，CPT-11和SN-38通过抑制人体细胞DNA复制所必需的拓扑异构酶I，诱导DAN单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性。SN-38对拓扑异构酶I的活性比CPT-11强100倍。 还可
9、抑制乙酰胆碱脂酶活性（与不良反应有关）,.,20,不良反应（1）胆碱能综合征：用药当天， 早发性腹泻、痉挛性腹痛、多汗、瞳孔缩小、流泪等。可用 6542缓解症状。（2）迟发性腹泻：剂量限制性毒性，用药24h后出现。多为III-IV度。中位发生时间在第5天，平均持续4天。解救：咯哌丁胺，首剂口服4mg，以后每2h口服2mg，直至末次水样便后继续用药12h。（不预防用药）,.,21,（3）骨髓抑制 中性粒细胞减少（III-IV度）贫血 （4）胃肠道反应恶心、呕吐、黏膜炎 （5）胃骼肌系统 全身虚弱和乏力,.,22,雷替曲塞,雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体
10、系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合成酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-FU。 用法：3mg/m2 静注15min Q3W 不良反应：（1）血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少 （2）胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻，食欲不振。,.,23,晚期结直肠癌化疗方案,亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶（CF/5-FU，q3w）CF 60-200 mg/m2 iv.gtt 2h d1-55-FU300-500mg/m2 iv.gtt 4-6h d1-5CF可促使5-FU活性代谢产物与TS（胸苷酸合成酶）共价形成三元复合物，加强
11、5-FU的抗肿瘤活性（）有效率大约20%左右 （）MST从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月 （）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的 发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻。,.,24,FOLFOX4方案（Q2W，共12周期）,奥沙利铂 85 mg/m2 iv.gtt 2h d1 亚叶酸钙 200mg/m2 iv.gtt 2h d1-2 5-氟尿嘧啶 400mg/m2 快速iv.gtt d1-2 5-氟尿嘧啶600mg/m2 持续静注22h d1-2 (1) 晚期结直肠癌的一线化疗方案 (2) 不良反应主要是外周神经毒性、消化道反应。 (3)与5-Fu/CF相比 有更高的有效
12、率 更长的无疾病进展时间,.,25,FOLFIRI方案（Q2W，共9周期）,伊立替康+5-氟尿嘧啶/ 亚叶酸钙 伊立替康180mg/m2 iv.gtt 2h d1 亚叶酸钙 400 mg/m2 iv.gtt 2h d1-2 5-Fu 400 mg/m2静脉推注, 然后600 mg/m2持续静脉输注22h, d1-2 注意：（1）亚叶酸钙与伊立替康同时输注,持续时间相同,在5-Fu之前 （2）主要不良反应是迟发性腹泻、3/4度黏膜炎、恶心/呕吐和脱发,.,26,XELOX方案（Q3W，6周期）,奥沙利铂 130mg/m2 iv.gtt 3h d1 卡培他滨 1000mg/m2 po bid d1
13、-14 注意： （1）主要不良反应是周围神经毒性、手足综合征和皮肤色素沉着 。 （2）XELOX的安全性易于控制，患者接受化疗的依从性相对较好,.,27,术后辅助化疗,（1）5-Fu/ CFLV 500 mg/m2静脉滴注2小时,每周1次65-Fu500 mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉滴注, 每周1次6每8周重复,共4个周期（2）5-Fu 370-400 mg/m2+ LV 400 mg/m2, 每日1次5,每28天重复,共6个周期（3）卡培他滨卡培他滨1250 mg/m2每日2次口服,第1-14天, 每3周重复,共8周期,.,28,（4）FOLFOX4（普遍） 奥沙利铂85mg/m2静
14、脉滴注2小时,第1天 LV 200 mg/m2静脉滴注2小时, 第1天和第2天 5-Fu400 mg/m2静脉推注,然后600 mg/m2持续静脉输注22小时, 第1天和第2天 每2周重复 共12周期（5）mFOLFOX6 奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天 LV 400 mg/m2静脉滴注2小时,第1天 5-Fu 400 mg/m2静脉推注, 第1天,然后1200 mg/m2/d2持续静脉输注(总量2400 mg/m2,输注46-48小时)，每2周重复,.,29,生物分子靶向治疗,对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,.,30,（一）西妥昔单抗（C-225）
15、,是一种针对表皮生长因子受体（EGFR） 的单抗，可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化。抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。 用法用量： 400mg/m2 iv.gtt 第一周随后250mg/m2 iv.gtt每周一次 对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC， C225单药有效率11%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。,.,31,（二）贝伐单抗 Bevacizumab,贝伐单抗（ Bevacizumab 、Avastin）是第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内皮生长因子（VEGF）作用的单抗，它可以结合VEGF胞膜外配体，阻断VEGF的活化而产生抗肿瘤作用。 用法用法：5-10mg/kg Q2W 单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合伊立替康方案可达45%，提高中位生存期约4.7月,.,32,化疗联合靶向治疗进一步增加疗效，延长患者的生存期，改善患者的生活质量。,.,33,THANK YOU,.,34,药物,给药途径,缩写,剂量（mg/m2),给药时间,周期,奥沙利铂,L-OHP,85,静脉滴注2h,d1,14d,亚叶酸钙,CF,200,静脉滴注2h,d1, d2,氟尿嘧啶,5-FU,400,600,静脉推注,持续静脉滴注22h,d1, d2,
