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1、,传出神经药理概论（第5章),神 经 系 统,中枢 (CNS),外周 （PNS),脑,脊髓,传入（感觉）,躯干传入,内脏传入,传出,自主神经,运动神经,交感,副交感,大脑 间脑 脑干 小脑,传出神经系统 自主神经系统 运动神经系统,支配内脏,调节内脏平滑肌、心肌和腺体等效应器官的活动,所以亦称,植物神经系统 自律神经系统 不随意神经系统,支配骨骼肌的随意运动,神经生理学,传出神经解剖和神经递质,图2-1 缩写词：ACh：乙酰胆碱； D：多巴胺；Epi：肾上腺素；NE：去甲肾上腺素；N：烟碱受体；M：毒覃碱受体；D1：多巴胺受体。,第1节 传出神经系统的递质和受体,传出神经系统药物的基本作用点,
2、递质(transmitter) 受体(receptor),一、传出神经系统的递质 化学传递学说,1921 Loewi 蛙心实验：迷走N兴奋，释放一种物质，此物质使蛙心抑制；此后 Dale 证明此物质是乙酰胆碱； 1946 Von Euler 交感N节后纤维的递质是去甲肾上腺素。,传出神经系统的递质,（一）递质的定义正常情况下，当神经兴奋冲动到达神经末梢时，突触前膜可释放出传递信息的化学物质，此物质称为递质。 （二）递质的分类1、 乙酰胆碱（Ach）2、 去甲肾上腺素（NA） （三）递质的生物合成与代谢,传出神经递质与受体的化学传递,1传出神经突触的超微结构,突触前膜 突触间隙（15-1000n
3、m） 突触后膜,突触的结构,2传出神经系统递质的合成、贮存、释放和消除,图2-4 去甲肾上腺素能神经接头和NA中介的信息转导 A：酪氨酸的主动转运载体；B：囊泡膜NA主动转运载体；1：摄取1，主动重摄取NA到神经组织；2：摄取2，主动重摄取NA到非神经组织。神经冲动使Ca2+通过电压依赖性Ca2+通道进入胞浆，触发神经递质释放，和NA受体结合引起效应。NA通过重摄取而中止作用。,2传出神经系统递质的合成、 贮存、释放和消除,乙酰胆碱 （Acetcho1ine, ACh）,去甲肾上腺素 （Noradrenaline, NA）,去甲肾上腺素的生物合成和代谢：,一、合成：酪氨酸多巴多巴胺（DA） 二
4、、储存：DA囊泡NA（储存于囊泡） 三、释放：胞裂外排 四、破坏：小部分被COMT破坏大部分被突触前膜的胺泵摄取,TH： 酪氨酸羟化酶,DD 多巴脱羧酶,DH 多巴-b-羟化酶,囊泡,血管,MAO,MAO,COMT,去甲肾上腺素的生物合成与释放,乙酰胆碱的生物合成和代谢：,一、合成：胆碱 乙酰辅酶A 乙酰胆碱 二、储存：囊泡内储存 三、释放：胞裂外排 四、破坏：乙酰胆碱 乙酸 + 胆碱新斯的明,胆碱乙酰化酶,胆碱脂酶,（）,突 触 间 隙,ChAc： 胆碱乙酰化酶,ChAc,AcCoA： 乙酰辅酶A,AcCoA,:Ach,乙酰胆碱在胆碱能神经末梢合成,传出神经系统递质的释放,胞裂外排（exoc
5、ytosis） 其他机制：药物置换,Ca2+,递质作用的消除,酶的灭活，摄取,乙酰胆碱的失活：胆碱酯酶水解 NA的失活：摄取1释放后立即被摄入神经末梢；75-90%,通过胺泵摄取2被非神经组织摄取，被COMT和MAO代谢；,三、传出神经系统的受体,命名: 受体递质/药物传出神经系统的受体胆碱受体 肾上腺素受体,毒蕈碱型(M)-副交感节后纤维(阿托品) 烟碱型受体(N)-N1-神经节细胞膜N2-骨骼肌细胞膜,M1-神经节细胞和腺体细胞(哌仑西平) M2-心脏 M3-平滑肌和腺体 m4,m5,1. 胆碱能受体(cholinoceptor),2. 肾上腺素受体(adrenoceptor),受体 1-
6、突触后膜(哌唑嗪) 2-突触前膜受体 1-心脏2-支气管和管平滑肌,3. 多巴胺受体(dopaminergic receptor),指能选择性地与多巴胺结合的受体（DA-受体）。主要分布于肾脏血管、冠状血管和肠系膜血管等部位，激动后使血管扩张。 DA-受体可分为DA1-和DA2-两种亚型。,四、受体-反应偶联,. 受体与离子通道的偶联 配体门控通道型受体-N胆碱受体既是受体,又是离子通道,. 受体与酶的偶联 G蛋白偶联受体-肾上腺素受体,M-胆碱受体7次跨膜区段结构，胞外N端较短，胞内C端较长。,烟碱受体,骨骼肌,一、传出神经系统的分类,（一）传出神经的解剖学分类 1、自主神经 2、运动神经
7、（二）传出神经按递质分类 1、胆碱能神经 2、去甲肾上腺素能神经,（一）传出神经的解剖学分类 1、自主神经 2、运动神经 自主神经（植物神经）的定义：,包括交感神经和副交感神经，主要支配心脏、平滑肌、腺体、眼等效应器官。 它们自中枢发出后，一般先经过神经节更换神经元，再到达所支配的效应器。 自主神经有节前纤维和节后纤维之分。,运动神经的定义：,自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达所支配的效应器，即骨骼肌。 运动神经无节前纤维和节后纤维之分。,胆碱能神经全部交感神经和副交感的节前纤维运动神经全部副交感神经的节后纤维；极少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌） 去甲肾上腺素能神经几乎全部交感神经节
8、后纤维共同传递现象,传出神经系统按递质分类,胆碱能神经的定义：,兴奋时末梢释放乙酰胆碱（Ach）递质的神经。 包括： 1、运动神经 2、交感神经的节前纤维 3、副交感神经的节前纤维 4、副交感神经的节后纤维 5、少部分交感神经的节后纤维,去甲肾上腺素能神经的定义：,兴奋时末梢释放去甲肾上腺素（NA）递质的神经。 包括：大部分交感神经节后纤维,效应产生的生化过程,受体-效应的偶联：级联放大效应（rceptor-effector coupling） 受体-离子通道偶联:,受体 Ca2+通道开放 Ca2+内流受体与酶偶联腺苷酸环化酶或磷脂酶C,细 胞 膜,细胞反应,传出神经系统的生理功能,多数器官受
9、两大类传出神经的双重支配NE能神经兴奋：适应机体“应急”心脏、皮肤粘膜和内脏血管、 血压支气管和胃肠道平滑肌、瞳孔、血糖胆碱能神经兴奋：节前：神经节兴奋和肾上腺髓质分泌增加节后：与NE能神经兴奋作用相反,传出神经系统药物 传出神经药的定义：,能直接或间接影响传出神经的化学传递过程，从而改变效应器功能活动的药物，即为传出神经药。,五、传出神经系统药物的基本作用,能直接或间接影响传出神经的化学传递过程，从而改变效应器功能活动的药物，即为传出神经药。、直接作用于受体的药物 激动药（ agonist)阻断药（blocker),（1）影响递质的生物合成 （2）影响递质的转化：抗胆碱酯酶药（新斯的明） （
10、3）影响递质的转运与贮存麻黄碱促递质释放利血平耗竭递质,2. 影响递质的药物:,五、传出神经系统药的分类,（一）胆碱受体激动药 （二）胆碱受体阻断药 （三）肾上腺素受体激动药 （四）肾上腺素受体阻断药,胆碱受体激动药,（一）M、N受体激动药乙酰胆碱、氨甲酰胆碱 （二）M受体激动药毛果芸香碱 （三）N受体激动药烟碱（少量） （四）胆碱酯酶抑制药新斯的明、吡斯的明、毒扁豆碱、加兰他敏,胆碱受体阻断药,（一）M受体阻断药阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、后马托品、丙胺太林 （二）N1受体阻断药美加明、阿方那特 （三） N2受体阻断药筒箭毒碱、琥珀胆碱,肾上腺素受体激动药,（一） 、 受体激动药肾上腺素、麻
11、黄碱、 （二） 受体激动药去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素 （三） 受体激动药异丙肾上腺素、克伦特罗、 （四） 、DA 受体激动药多巴胺,肾上腺素受体阻断药,（一） 、 受体阻断药拉贝洛尔 （二） 受体阻断药酚妥拉明 （三） 1 受体阻断药哌唑嗪 （四） 受体阻断药普萘洛尔、阿替洛尔,受体 拟 似 药 拮 抗 药,传出神经系统药物的分类,1、传出神经系统药与神经递质有何关系？ 2、根据药物的作用对传出神经药如何分类。,第2节 胆碱受体激动药,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）是一类通过和胆碱受体结合而激动受体，从而发挥与递质ACh相似作用的药物。 药物对不同胆碱受
12、体亚型的选择性，胆碱受体激动药可分为： M-、N-受体激动药：乙酰胆碱 M-受体激动药：毛果芸香碱 N-受体激动药：烟碱,乙酰胆碱,化学结构：季胺类-难以进入CNS。 ACh是外周和中枢神经系统胆碱能神经递质 药理学研究的工具药。 【药理作用】ACh可直接激动毒蕈碱型胆碱受体（M-受体）和烟碱型胆碱受体（N-受体）产生拟胆碱作用。 1、M样作用 、N样作用 ACh即可激动M胆碱受体，产生M样作用，相当于节后胆碱能神经兴奋的效应。,乙酰胆碱的作用,M样作用：小剂量激动M受体。相当于节后胆碱能神经兴奋的效应。 心率减慢，血管舒张，BP下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩，腺体分泌
13、增加， ACh的血管扩张作用由M3亚型介导（一氧化氮（NO） N样作用：大剂量可激动N受体（N1、 N2） N1：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加；释放肾上腺素，心肌收缩力增强，血压升高N2：骨骼肌兴奋,ACh的作用,胆碱酯酶抑制药新斯的明增强ACh的作用。 M受体阻断药阿托品阻断ACh的M-样作用； 神经节阻断药六甲双胺阻断ACh的N-样作用； 肌松药筒箭毒碱阻断ACh收缩骨骼肌的作用。 【临床应用】 ACh本身无临床价值，但常作为药理实验工具药,Ach的 【同类药】,氨甲酰甲胆碱 毛果芸香碱（匹鲁卡品，pilocarpine) 治疗原发性或继发性开角型青光眼 青光眼：青光眼是以
14、眼内压增高为特征的重要致盲眼病，可急性发作引起头痛、视力减退，严重时可迅速失明。,氨甲酰胆碱,作用机制：直接激动M、N受体间接促胆碱能神经末梢释放Ach 应用： 手术后腹气胀和尿潴留局部滴眼治疗青光眼,毛果芸香碱,药理作用：选择性激动M受体，以眼和腺体最明显 1.眼：缩瞳 瞳孔括约肌（Ach）瞳孔开大肌（NA）降低眼内压：促房水循环调节痉挛：视近物清楚 2.腺体：汗腺和唾液腺分泌增加最明显,图：M胆碱受体激动药、阻断药的作用,M胆碱受体阻断药、激动药的作用,M-受体激动药阻断药的作用,M胆碱受体激动药的作用,M胆碱受体阻断药的作用,图：虹膜、前房角和房水出路,房水出路与虹膜的收缩、舒张有密切关
15、系,图2-5 眼的前房结构和房水出路及降眼压药的作用部位 示意图表示眼房水通道和影响房水生成的部位、受体和药物。,1.抢救抗胆碱药阿托品中毒 2.局部治疗青光眼，作用迅速（图）适用于闭角型青光眼（前房角狭窄）开角型青光眼局部治疗虹膜炎：与扩瞳药交替应用,临床应用：,胆碱受体激动药,烟碱（nicotine） 作用复杂，可激动N1-和N2-受体，还能激动多种神经效应器和化学感受器N-受体。 问题： 为何 acetylcholine 和nicotine不适宜用于临床治疗？,四、胆碱受体激动药的临床评价,胆碱受体激动药的作用缺乏器官选择性，胆碱受体分布广泛，对外分泌腺体、消化系统和心血管系统都有广泛的影响。 毛果芸香碱属叔胺类，穿透力较强，主要短期用于眼科滴眼降低眼压，控制开角型青光眼急性发作。 N-受体激动药则仅有毒理学意义。,第3节 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢ACh水解，从而间接发挥拟胆碱作用。 根据对胆碱酯酶的抑制特性，抗胆碱酯酶药可分为易逆性抗胆碱酯酶药（如新斯的明）和难逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷酸酯类）。某些抗胆碱酯酶药的脂溶性高，通过血脑屏障，不但有外周的拟胆碱作用，也有中枢性胆碱能神经兴奋作用。,阴 离 子 部 位,酯解部位,胆碱酯酶水解的过程,胆碱酯酶,
