黑色素瘤刘峰课件

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1、Melanoma,刘峰 2015.11,黑色素细胞生理功能,黑色素细胞产生黑色素，传递给周围的角质形成细胞 黑色素在细胞核上起保护作用，防止染色体受到光线辐射受损 一个黑色素细胞大约可以顾及40个角质形成细胞,恶性黑色素瘤流行病学特点 Malignant Melanoma, MM,痣或色素斑，黑色素细胞 恶性程度高，预后差 白种人发病率高，亚洲低 发病率快速增长，在男性恶性疾病中增长最快，在女性次于肺癌 中位发病年龄59岁 2009年上海市 MM 的发病率为0.42/10万,初诊分期比例,82-85%或期 10-13% 期 2-5% 期,预后,或期（局限性）：原发肿瘤厚度1.0mm， 90%的

2、患者获得长期生存。肿瘤厚度1mm 的长期生存为 50-90%（NCCN） 期（区域性）：5 年生存率为 20-70%不等，取决于瘤负荷等因素（NCCN） 期（转移性疾病）：长期生存总体不超过 10%，但也有部分患者生物学特性独特而进展缓慢（NCCN） 远处皮肤淋巴结转移的中位生存为13个月，仅有肺转移为8个月，肝、脑转移为4个月，骨转移为6个月（摘自网页） 对局限期患者来说，Breslow 厚度、溃疡、有丝分裂率（原发灶厚度1mm的黑色素瘤）是3个最重要预后的特征（NCCN） LDH 升高是期患者预后差的一项独立预后因素（NCCN）,驱动基因,北 京 大 学 肿 瘤 医 院 502 例 原 发

3、 MM 标 本KIT突变率为 10.8%， 基因扩增率为 7.4% 其中黏膜分别为 9.6% 和 10.2% 468 例原发 MM 标本中 BRAF 突变率为 25.9% 黏膜 MM 的突变率为 12.5%， 其中 V600E 是最常见的突变位点(87.3%) MET,病理分级,Clark分级：按侵袭深度分级，分级越高预后越差 级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内 级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层 级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯但未到真皮网状层 级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层 V级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到皮下脂肪层,病理分级,Breslow分级：按垂直厚度分级 级： 0.75

4、mm 级： 0.761.50mm 级： 1.513.00mm 级： 3.014.50mm V级： 4.50mm 广泛采用，并被证实对判断预后具有重要价值,相关概念,移行转移：原发肿瘤与区域淋巴结之间的引流区发生的皮肤或皮下淋巴管的转移有丝分裂率（ MR）：是肿瘤增值的指标，每平方毫米的有丝分裂的细胞数,活检描述,期，A ： 观察,B，C期 ， 期 ： 观察，或 IFN-（2B）,期：如多个淋巴结受累或肉眼结外侵犯的考虑淋巴结结区放疗（2B）,大剂量的干扰素应当用满 1 年或聚乙二醇化干扰素用到 5 年，提高DFS，但其对OS尚不明确；,手术,能够手术切除的早期和局部晚期疾病,远处转移,局限性

5、(可切除),广泛性 (不可切除),切除,观察or 全身治疗，复查,无疾病残留,疾病残留,观察,无其它病灶,有其它病灶,切除,无疾病残留,疾病残留,按广泛性治疗,无脑转移,有脑转移,考虑切除和/或放疗,全身治疗 和/或有症状者考虑 姑息性切除或放疗 或最佳支持治疗,观察,按广泛性,淋巴结复发,既往未切除,既往切除,淋巴结切除,淋巴结切除,可切除,不可切除,完整切除,不完整切除,观察 辅助性放疗 （ 2B ） IFN-（ 2B）,放疗or 全身治疗or 最佳支持治疗,中国头颈黏膜黑色素瘤临床诊治专家共识,我国黏膜 MM 仅次于肢端皮肤 MM 位居第二 年增长率高达 5.8% 亚洲国家的发病率明显高

6、于欧美国家 我国黏膜 MM，占所有MM的22.6% 美国黏膜 MM ，占所有MM的1%左右 头颈部黏膜55%，其次为直肠24%、生殖道18%以及尿道黏膜3% 头颈部黏膜MM 5年及10年总生存率分别为25.2%和12.2%,中国黏膜MM T分期,专家组对AJCC 的 TNM 分期进行了完善 ， 将 T1 及 T2 期进行了细化 T1 :原位黏膜 MM(原位浅表扩散型)； T2a: 肿瘤浸润黏膜固有层乳头 ； T2b: 肿瘤浸润黏膜固有层网状层 ； T3: 浸润性 MM(肿瘤浸润至黏膜下层或骨膜)。,诊断方法,典型的临床表现和体征是诊断黏膜 MM 最主要的手段 影像学及实验室检查是必要的辅助诊断

7、方法 病理学检查是黏膜MM确诊的金标准 免疫组织化学染色是鉴别黏膜MM的主要辅助手段， S-100，HMB-45，Melan-A是诊断黏膜MM较特异的指标,临床症状ABCDE,A 非对称asymmetry B 边 缘不规 则 border irregularity C 颜色改变 colorvariation D 直径 diameter，直 径 5mm 的 色 素 斑 E 隆起elevation，一些早期肿瘤会有轻微隆起高出正常黏膜表面,临床表现,ABCDE 的不足在于未将黑色素瘤的发展速度考虑在内，也就是说，几周或几个月内发生显著变化的趋势 早期黏膜 MM 进 一步发展，可出现卫星灶、溃疡 、

8、 出血、牙松动、鼻出血、癫痫、复视、淋巴结转移等 晚期黏膜 MM 根据不同的转移部位、症状不一，容易转移的部位为肺、脑、骨、肝等 眼结膜来源的 MM 容易发生肝转移 LDH 越高， 预后越差 ， LDH0.8 倍正常值的患者 ， 总生存期明显延长 黏 膜 MM 尚无特异性血清肿瘤标志物， 不推荐肿瘤标志物检查,治疗,手术活检：早期MM，建议完整切除可疑病灶，获取准确的 T 分期 扩大切除 ：早期MM活检确诊后 ，应尽快行原发灶扩大切除手术 颈淋巴清扫术 ：对于 cN0 患 者 ，不建议行选择性颈淋巴清扫术，推荐严密观察 放射治疗目前缺乏循证医学证据。 一般认为，头颈黏膜 MM 对放疗不敏感，但

9、在某些特殊情况下 ，放疗仍是一种重要的治疗手段 全身治疗同皮肤MM,TREATING METASTATIC MELANOMA Not Just Bad, Consistently Bad,Korn et al. J Clin Oncol 2008;26:527-534,DECADE TRIAL PERFORMED,1st LINE VS PRETREATED,PROGRESSION-FREE SURVIVAL ON COOPERATIVE GROUP PHASE II TRIALS BY DECADE AND PRETREATMENT ALLOWED,达卡巴嗪,1975年美国FDA批准上市:

10、达卡巴嗪（Dacarbazine）是治疗转移性黑色素瘤的唯一的一线化疗药物,Ipilimumab,Ipilimumab（ Yervoy ）,CTLA-4（细胞毒性T细胞抗原-4） 百时美施贵宝 FDA于2011年3月25日批准用于治疗晚期黑色素瘤 一线或二线治疗不可手术的期或期恶性黑色素瘤 克服由于CTLA所致的T细胞抑制,NCT00094653:Phase III ipilimumab,NEJM 363;8, 2010,676 patients with chemo-resistant III or IV melanoma,ipilimumab + gp100 (OS=10 month)ip

11、ilimumab alone (OS=10.1 month)gp100 alone (OS=6.4 month),3 mg/kg x 4 doses q3w,NCT00324155:ipilimumab,11.2 months vs. 9.1 months,502 patients,10 mg/kg x 4 doses q3w, then q3mo + dacarbazine,NEJM 364;26;2011,ASCO2014： Ipilimumab,Price for 4 doses = $120,000,38,Clinical activity of MK-3475 in a patien

12、t progressing to 3 prior lines of therapy,Baseline: April 13, 2012,72-year-old male with symptomatic progression after chemotherapy, HD IL-2, and ipilimumab,April 9, 2013,A. Ribas, ASCO 2013,Nivolumab,40,NEJM 2012; Jun 28; 366 (26): 2517-9,亚洲人的贡献,Nivolumab （Opdivo）,PD-1 百时美施贵宝 2014年12 月 22 日，不可切除的或转

13、移性黑色素瘤患者 2015年3月4日，经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌Nivolumab VS. 化疗： ORR 31.7% ( 95% CI 23.5-40.8) versus 10.6% ( 3.5-23.1) Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):375-84.,nivolumab plus ipilimumab,未经治疗的晚期恶黑 PFS nivolumab plus ipilimumab 11.5 m (8.9 to 16.7) Ipilimumab 2.9 m (2.8 to 3.4) Nivolumab 6.9 m (4.3 to

14、 9.5),N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23-34,Pembrolizumab（Keytruda）,PD-1 默克 2014.9月5日，不可切除的或转移性黑色素瘤,Dabrafenib(Tafinlar)达拉非尼,BRAF 2013年 BRAF V600突变的黑素瘤,Trametinib (Mekinist)曲美替尼,MEK1,MEK2 2013年 BRAF V600突变的黑素瘤,伊马替尼,C-KIT Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplifid KIT arising

15、 on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013;31:3182-3190,T1,T2,THANKS,T1,T2,Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1109-17 PMID: 25034862 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=.+Anti-programmed-death-receptor-1+treatment+with+pembrolizumab+in+ipilimumab-refractory+advanced,The a

16、nti-programmed-death-receptor-1 (PD-1) antibody pembrolizumab has shown potent antitumour activity at different doses and schedules in patients with melanoma. We compared the efficacy and safety of pembrolizumab at doses of 2 mg/kg and 10 mg/kg every 3 weeks in patients with ipilimumab-refractory ad

17、vanced melanoma. METHODS: In an open-label, international, multicentre expansion cohort of a phase 1 trial, patients (aged 18 years) with advanced melanoma whose disease had progressed after at least two ipilimumab doses were randomly assigned with a computer-generated allocation schedule (1:1 final

18、 ratio) to intravenous pembrolizumab at 2 mg/kg every 3 weeks or 10 mg/kg every 3 weeks until disease progression, intolerable toxicity, or consent withdrawal. Primary endpoint was overall response rate (ORR) assessed with the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, version 1.1) by ind

19、ependent central review. Analysis was done on the full-analysis set (all treated patients with measurable disease at baseline). This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01295827. FINDINGS: 173 patients received pembrolizumab 2 mg/kg (n=89) or 10 mg/kg (n=84). Median follow-up dura

20、tion was 8 months. ORR was 26% at both doses-21 of 81 patients in the 2 mg/kg group and 20 of 76 in the 10 mg/kg group (difference 0%, 95% CI -14 to 13; p=096).Treatment was well tolerated, with similar safety profiles in the 2 mg/kg and 10 mg/kg groups and no drug-related deaths. The most common dr

21、ug-related adverse events of any grade in the 2 mg/kg and 10 mg/kg groups were fatigue (29 33% vs 31 37%), pruritus (23 26% vs 16 19%), and rash (16 18% vs 15 18%). Grade 3 fatigue, reported in five (3%) patients in the 2 mg/kg pembrolizumab group, was the only drug-related grade 3 to 4 adverse event reported in more than one patient. INTERPRETATION: The results suggest that pembrolizumab at a dose of 2 mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeks might be an effective treatment in patients for whom there are few effective treatment options.,