[临床医学]强化胰岛素治疗

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1、强化胰岛素治疗,湘雅医院 廖岚,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,生理性胰岛素分泌模式 决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:

2、00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,胰岛素分类小结,与人胰岛素相比类似物更加模拟生理,（小时）,Joslin糖尿病学（第14版）,速效胰岛素类似物的优越性,起效快 餐后血糖控制优于人胰岛素 餐前立即注射，疗效稳定 不影响患者正常生活 迅速恢复到基础胰岛素水平 减少低血糖的发生,长效胰岛素类似物,甘精胰岛素的分子结构与人体胰岛素有轻微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2个精氨酸分子加到了B链的羧基末端，这种变动使其等电点从5.4变为中性 皮下注射后，甘精胰岛素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延长其作用时间。,胰岛

3、素强化治疗,一天多次胰岛素注射，使全天血糖控制在理想范围 每日两次预混胰岛素 （特别在HbA1c高的人 群）或三次预混胰岛素 类似物 每日多次胰岛素（用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人） （三短一长或中） 胰岛素泵,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人 全胰切除的继发性DM 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型DM,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的

4、疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者,胰岛素强化治疗的最终目标,持续保持血糖水平正常或接近正常 A1C 6.5% (ADA 7%) PG2h140mg/dl 避免急性并发症 低血糖 高血糖 DKA 尽可能地避免或减少慢性并发症的出现 伴随慢性疾病的最佳生活质量,1型糖尿病人胰岛素治疗方案,高度个体化 开始胰岛素剂量为0.3-0.5U/公斤(体重)/天 每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制 注意: 1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品 2. 注意夜间低血糖，睡前加餐 3. 注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药 4. 运动前进餐，饮食、运动要

5、定时定量 5. 感染胰岛素要加量，有胰岛素抵抗。 6. 进食少，适当减胰岛素量, 避免酮症酸中毒。 7. 应坚持蜜月期使用少量胰岛素。,DCCT/EDIC研究： 强化治疗显著降低1型糖尿病患者HbA1c,糖化血红蛋白(%),年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,9,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,DCCT 结束,EDIC,DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977986. EDIC. JAMA 2002; 287: 25632569.,DCCT研究,HbA1c:1.9% P0.001,DCCT研究结果： 强化血糖达标可降低微血管病变风险

6、,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.N Engl J Med 1993;329:977-86.Nathan DM et al. N Engl J Med 2005;353(25):2643-53,EDIC研究结果：早期、长期强化血糖控制达标 可降低微血管及大血管病变风险,0%,-25%,-50%,-75%,-100%,与常规治疗组相比糖尿病并发症 进展风险降低程度,视网膜病变,白蛋白尿,心血管事件,66%,86%,42%,DCCT/EDIC group. JAMA; 287: 2563-9.,细胞功能越差越需

7、要 更加模拟生理的胰岛素治疗方案,Best practice 3(16):475492,细胞功能逐渐下降,胰岛素补充需越来越模拟生理,胰岛素强化治疗方案,基础胰岛素+餐时胰岛素 长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 中效胰岛素+短效胰岛素 or 速效类似物,胰岛素强化治疗方案,三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ 睡前NPH 或三餐前30分钟注射短效人胰岛素 + 睡前NPH 起始全天总剂量：0.5 IU/Kg/day 剂量分配 早餐前20-45% 午餐前 20-30% 晚餐前20-30% 睡前N 20-30%,胰岛素强化治疗方案,长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 起始剂量：0.5u/k

8、g/day 成人：3550u/日 4050%：基础量：控制餐间及夜间 5060%：控制进餐所致的高血糖,胰岛素强化治疗方案,血糖监测 全天78点血糖谱（三餐前，餐后2小时，睡前、夜间3点） 调整剂量 每次调整量在2-4 units，全日调整10u 增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量,晨空腹高血糖的原因,夜间胰岛素量不足 “黎明”现象： Somogyi现象：,Glargine与NPH对比治疗1型糖尿病的预期结果,减少夜间低血糖 降低空腹、餐前和夜间血糖 减少血糖的变异 降低HbA1c (或更容易将HbA1c 维持在目标值),可溶性人胰岛素的局

9、限性： 不能模拟生理性餐时胰岛素的快速分泌模式,快而高的早期时相胰岛素分泌 起效慢，峰值低且延迟。,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌模式,0,10,20,30,40,50,60,70,06:00,09:00,12:00,15:00,18:00,21:00,24:00,03:00,06；00,胰岛素 (mU/l),生理性胰岛素分泌 皮下注射诺和锐 +NPH 进餐,J.Brange et al. Advanced Drug Delivery Reviews 1999; 35: 307-335,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制,部分研究显示诺和锐餐前立即注

10、射与餐后注射降糖效果类似 另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射 对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常 2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-288,细胞功能慢性进行性减退的模式图,细胞功能随病程延

11、长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！,Belfast Diet Study,2型糖尿病胰岛素强化治疗适应证,空腹血糖13.3mmol/L 急性并发症 急性应激应激（严重感染、手术、外伤等） 妊娠期糖尿病 存在中重慢性并发症 明显消瘦难以分型者 口服降糖药失效 提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化,口服降糖药继发失效,指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上 原因： - 肝葡萄糖输出 ( 26.1% ) 胰岛素抵抗 ( 17.3% ) 细胞功能恶化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% ),口服降糖药失效标准,目前普遍接受的失效标准是： FBG 10 mmol/L

12、HbA1c 9.5 %,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对 -细胞的毒性作用,2型糖尿病患者胰岛素治疗,理想的胰岛素治疗方案,良好的血糖控制 最小的体重增加 低血糖危险最小 胰岛素用量尽可能少 没有顺应性问题,T2DM胰岛素的强化治疗,DIGAMI 研究 Kumamoto 研 究 UKPDS 研究,DIGAMI 研 究,胰 岛 素 强 化 治 疗 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28% (p=0.011) 在 以 往 未 接 受 胰 岛 素 治 疗 及 心 血 管 病 变危 险

13、 较 低 的 患 者 中， 使 急 性 心 肌 梗 塞 死亡 率 下 降 28% (p=0.004) 心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30% 在 治 疗 3.5 年 中 ， 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 11%,Malmberg K, et al.: BMJ, 1997,Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al.: Diabetes Res Clin Pract, 1995,预 防 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 发 生 及 发 展 的 代 谢 控 制 阈 值 为 ： HbA1c 小 于 6.5% 空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl 餐 后 2

14、小 时 血 糖 小 于 180mg/dl,UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现,在 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内 , 强 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内 , 此 值 平 均 低 于 常 规 治 疗 组 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 险 性 降 低 : 12% 任 何 糖 尿 病 相 关 的 临 床 结 果 p = 0.029 25% 微 血 管 并 发 症 的 结 果 p = 0.0099 16% 心 肌 梗 塞 p = 0.052 24% 白 内 障 摘 除 术 p = 0.046

15、 21% 在 第 十 二 年 时 的 视 网 膜 病 变 p = 0.015 33% 在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 p = 0.000054,UKPDS Study Group: Lancet, 1998,研 究 结 论,尽早开始强化血糖控制达标治疗并且持之以恒，可显著减少心梗、全因死亡及微血管病变,Rury R Holman et al. N Engl J Med2008;359:1-13,胰岛素强化治疗方案,基础胰岛素+餐时胰岛素 长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 中效胰岛素+短效胰岛素 or 速效类似物 每日两次预混胰岛素（类似物） 或三次预混胰岛素 类似物,诺和锐30每日2次注射可满足早、晚餐时及基础胰岛素需求,注射 诺和锐 30 或 甘精胰岛素,注射 诺和锐 30,0,50,100,150,200,250,300,350,400,-1,4,9,14,19,24,时间 (h),血浆胰岛素 (pM),诺和锐 30,甘精胰岛素,Luzio et al. Diabetologia 2006 Jun;49(6):1163-8.,n = 12 2型糖尿病患者,注射剂量 0.5 U/kg,需要同时补充基础及 餐时胰岛素,