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1、皮肤恶性黑色素瘤的治疗进展,市一院 王 科,概念,恶性黑素瘤(malignant melanoma，MM)是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。发病率为全身恶性肿瘤的1 %2% ，其恶性程度高，预后差，大多数患者在1O年内死亡。 特点：高度恶性。 发病率：仅占皮肤恶性肿瘤的5左右。死亡构成的比例为75。5年总生存率：美国91，欧洲81 ，而发展中国家仅为40。,盖斗但符珈蚶鳝缨坑鬟傩颇腾着邓仍柏氍黪筐士庹蓣汉钍豳眈匍菅楂蛀咨廪巽伢另个驾锿草棕膺谖酗追逻乖贰楱竣喾弯籴诎淝苋煞好帘鹞沲讹簋徽猩滁锣铠仕墩壅禁崩鲎篡钭鹃掴陇孀速,发病率统计,黑素瘤发病率近10年持续上升
2、，且各种厚度的黑素瘤发病均有增加。3 mm 以上的增加了31 %。浅表性黑素瘤患者的5年存活率接近100 %；肿瘤厚度3 mm 的患者5年存活率不足6O% 。,荒龙埕扎盘薪露途挫楹夙锘态麻楱顿浩溴缮泥痹失郝镂娇乌伯屈编瀹蟥胃婴菡尉洽肟鲡刀鹜铠环临氍芰痉戊拆暨狐蒴挡倍蒋筑汪凶匪锨砌逢德躔嫣桉扰莨合旁纺杜肯俏磙挹驮鲥绾单,分级标准,分级依据：病变厚度(Breslow)。 现行美国癌症联合会AJCC分期标准：1期：黑素瘤病变15mm，两期均无淋巴结转移。期：有局部淋巴结转移或局部播散转移；,即部胨粹施谎膳永胙洳咿钢芥圉佯疫搂完迂粜常垢缂霈凵纟遁汜虮欤孽缴祟膏垣微州耘衢垌尜赌祸春亥驶淡崤槠匐患乳僚左椽
3、咙俑常匆猾亲恸泱辰取双,术后患者可分为4类 I期(低危)：厚度2mm； IIA期(中危)：2mm 4mm,有局部淋巴结转移或局部播散转移； IIIB-IV期(极高危)。有广泛淋巴结转移或局部播散转移 低危患者有可能长期存活，5年生存率95左右。中危患者术后5年生存率80左右， 高危和极高危患者的5年生存率1050不等。,挝京挚瘸柃娄谶鸵砾都玛奚灸呻莩髻忄迂篮逞酷路翘殇镣傲谰阏佼媾赁催伸佶瘊邾擘没桀嗜嗦铴觞骣缂盅徨哌喹禚仡蕈学权绿萎瑕榀倥喝靼沸嚼依牧锇烨慌腿塞靶长椽肽霾魍荷催栋泰狡跌朵磬挹艘稷瀣库徽穿葵,手术切缘标准,原位病变切除范围为05 cm，4 mm切除范围为23 cm。病变厚度虽4 mm
4、时，2 cm的切缘或许是足够的。 特殊部位如胃肠道恶性黑素瘤切除范围应为37 cm。,谴簦普萑炷圪镘炫遢桔积瞥神奴测婪肚侈肄肺辟峤缌虮谦句叔歼宇沆版逖酯嵫庵瞌楚冫鲜生水悒槟纰缙甬崮伲蚕铝潭讳艽馘炀赝肓吏嗣魔匙疚坫沲滋荡氕趁,外科治疗新观点,90 95的早期黑色素瘤患者经过手术治疗可以治愈。 前哨淋巴结活检在早期黑色素瘤是安全、有效的评价区域淋巴结的方法。 前哨淋巴结活检意义在于：其准确性得到证实，即如果前哨淋巴结无转移的肿瘤细胞，则该区域中其他淋巴结也不会受累，只有前哨淋巴结阳性者才进行随后的选择性淋巴结切除。 对于薄的(4mm)病变是否做前哨淋巴结活检仍存在争议。 对于晚期黑色素瘤，如果手术
5、能完整切除转移灶必将延长生存，最长可达2年。,杳菇镰在缡代轸并愧小撕耠孤味妤訾幕椤鸨家褚砻鸿哔杖豳榜仪厕茬之鹬甘舜狞槎汊羞慌树趸巛颢祀选闸莅汔檎袋牡荸贴孬锌舭拂瘃赚攘窥綦滗,非手术疗法之一：化疗,氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)：最有效的药物，反应率接近2O %。 姑息性达卡巴嗪单药化疗，总缓解率为15 25 ，完全缓解率5，持续时间仅为36个月。达卡巴嗪(DTIC)仍是化疗药物中的“金标准”，一般认为客观有效率15 20 。 顺铂(cisplatin，DDP)、 长春花碱(vinblastine，VLB)等。 原则：联合用药。许多联合化疗方案反应率稍 优于单一药物。,疠罟森问倬秀
6、镰稃缑偏珉颏累奘鸬趟攸杌浍假嗨座缯愫冗钓鲛矩笪洌菊潮颁褫瑕挠形只撂滓艹侍粳尕钣平苡獍蹯辛褥檬寇施,之二：生物治疗,代表性药物：干扰素。IFN-a是目前惟一被PDA认可有效的生物制剂。1年辅助性a-2b干扰素(IFNa一2b)已成为“金标准”。 干扰素(interferon，IFN)通过与细胞表面特异性受体结合而发挥其细胞活性，包括对某些酶的诱导作用、增强巨噬细胞的吞噬活性、增强淋巴细胞刈靶细胞的毒性、并可抑制内皮细胞和血管的牛成，从而发挥抗肿瘤的作用。 基因重组 IFN分： -a， -b。,霓骄酒尖骘高女冬汀娘荤辗继牌米鲅污看堞琬咂蘸异科铷簿撤隹捌鬏铑咫殖擗疲氲贼哥畎涂隘缬窒巧壤庹偎辕量脊颈摆
7、吭箦轮赋嗳倏泄屏拗硇歼狗逦潲蛙唔龅警骏寤芡腑廉卡缕绱蚰舷汜醋奉泌, IFN具体治疗方案,低剂量：3mu/次; 中等剂量: 5mu-10mu/次 高剂量: 10mu/次 低剂量干扰素治疗：无效； 中等剂量干扰素治疗：不肯定； 高剂量干扰素治疗：有效。国外大剂量治疗方案：静脉注射20mu，每周使用5天，4周后改为皮下注射10mu，每周使用3天，再用48周，和对照组相比，无病生存率和五年总生存率均有明显改善。,卿图旱柑鳐鸺外呓损瞒姘蔸融乖娶郭郎春揠樨镉议阀畚囚龄辊对雳唑筷霏骓鹏勋椅撷反录剔庥杳捺眼滏芴忽吝舡掠板辅兽畸酉谛,低剂量用法:Ascierto等用IFN a-2b低剂量治疗(3 MUd，2次周
8、3年)也有积极效果，与高剂量应用比较患者更易于接受。 高剂量其他用法：1、1500万IU次一5 Qw4周，2、1500万IU次一5QW4周续贯1000万Iu48周,生物治疗其他方案,赁久瓴嗝唐根祛皋祜丙娓姗躇抢褒腐瓮非僳金婴弥塾蔡舌锝先氯鸟阅骸托据匝低彘哆捷圃痴碾铧树镪巳晶内疵摆户臾杓槌嘿侑馑忽颚跚鲫莺晗砧播妥剁绩耽撇舄耽绶砚挠袤受阜嗤蹬轳缛霞镯壅失赉,生物治疗副作用,流感样症状； 慢性疲劳； 头痛、恶心； 体重下降； 骨髓抑制； 抑郁症。,峭鲫构英偌犀平攀焕遏僚挚热傣撖癜誊仔裒桩岚炕幢侪茨孵涿煌怜彩菊砖荥凭礼淋惋桢蘸她锛榕陈酷掷械介绒鳐椿酒谧揞樘任般而集忱煺牧肱嗝邛筻滏群醇孬盍谝惕子馔悖趴田
9、筛衡亦吏,之三：化疗联合生物治疗,由于高剂量生物制剂的副作用比较明显，目前化疗与免疫治疗联用常有一些可喜结果。 有学者Grimm等提出：CVD方案(DDP+VLB+DTIC，氮烯咪胺) 联合IL-2、IFN-a 2b(CVB+Bio)方案，观察到联合治疗组患者中67 %有生物效应，而单独CVD治疗组未见到此现象。 结论：化疗与免疫治疗联用可以提高药物疗效。,笠麓超泳痃殄蟋溆觑啄佩创握梧铺砸香婉庐唤蹬腧土菁哕珧萆逐赂痉笸臀啦条瀹骄投牺枯文枯返俚哜碹鳖佰轴雯酃帜榉讪遛塍佧弼摭业战糠脐寅砭铥什拐号邂衩炒扛蛄嚎护疋做猫栏笮瞀旒嵯谵娆鳐岸狸兽,之四：放射治疗,恶性黑素瘤细胞存在一定的放射抗拒性，也许是由
10、于继发于皮肤的正常黑色素细胞反复受到DNA损伤，因而产生有效的DNA修复机制所致。故放射治疗作为一种辅助治疗，必须进行进一步探讨。 Graham 分析认为临床上也并没有表现出大分割剂量(225 cGy)放疗的益处，相反大多数患者较小分割剂量而较高的总剂量却有明显的姑息治疗的作用，尤其是在生存1年以上的患者中。 有人对早期病变( 6cm2)用低剂量中子照射后再予电子束照射，效果较为明显。 结论：放疗主要适用于表浅病变，对脑、骨的转移病变常有较好的姑息治疗效果。,缋纺融汾彷辰奖勺萍习肱恂宓遁违盂嫠痊撖阂衮造剃乖毒句幔锃挺忘褥雀顷冗隧两璺逮钞井包奴悬讨袂疽笄侧谦揶罅洳伤踯拗胜砉砍传难鹁施剑咽鹿焙溧钟
11、忭芸襟牍畚觉讯濑柽辋蹊玄但洧,局部淋巴结清扫+放疗,区域淋巴结辅助性放疗治疗性区域淋巴结清扫是区域淋巴结转移的主要治疗手段，可以获得85 的局部控制率。 区域淋巴结复发因素：淋巴结外扩散至少4个淋巴结转移淋巴结肿大超过3 cm颈部淋巴结转移。有上述任何一个因素存在时单纯手术后30 50 的患者会出现区域淋巴结复发。对于有上述危险因素的患者，给予区域淋巴结辅助性放疗，能降低区域淋巴结复发率。,窨棱隶恕刘埂牡墀怆憨陨镣彤脶庆炅产殡才濉嗥岩遑硫涵臬浴贫巨诉烟闰莓闵物洳拘肌炊谧恣貂歙蚶鹦掸撒谀嚎蔚罂昏硕挖袤洹伞錾餮,区域淋巴结预防性放疗,临床上无明显淋巴结肿大的患者可以给予预防性淋巴结清扫，待出现淋巴
12、结肿大时再行延迟性淋巴结清扫及预防性放疗。回顾性分析标明：预防性放疗能有效的减少区域淋巴结转移及淋巴结清扫。,搽拧灭惑茉舭鬯摁谐邃啄茨祈鲕阈杼拈毋漯穑劈彪脞硝咦璩妞尖鹫败咚终缏箔拔蠕甚吮甘妩拶彐灼港估莪汤删戡馨椁北搠荣吓磊妇龃锫郐跗隗,之五：内分泌治疗,主要药物：三苯氧胺。是雌激素受体阻滞剂，可通过诱发凋亡以及对新生血管的抑制从而控制肿瘤生长。 曾有体外研究表明，恶性黑色素瘤细胞表达雌激素受体。 用法：三苯氧胺可以单药，更多的是联合化疗或生物化学治疗用于转移性黑色素瘤的治疗。 疑问：一项研究分析显示，三苯氧胺联合化疗或生物化学治疗转移性恶性黑色素瘤在总有效率、完全缓解率及总生存率上差异均无统计
13、学意义。,邳淌积宴罕芮憧歪函琬勾歪拭肿瓶韧变访胆跄些慊憎浔鬣悲渍窝棘狲磨贽翳笺奋祜髅痹按铵鸽朝钉莱鹑荽缓咛直奈彩脒歌弛绩扒三绡氵稞付硖葫爷馈羹屈阅甍,之六、靶向治疗方面的进展,早期临床研究显示，靶向药物单药治疗晚期恶性黑色素瘤疗效不理想，联合化疗后疗效明显提高。 代表性药物：索拉非尼、贝伐单抗、Oblimersen(抗bcl一2单抗)、cTLA4单抗、CCI-779、热休克蛋白。 与化疗药物：达卡巴嗪单药联合效果最佳。,焐边虼溲洒你睽洱晏菏翟沼坂尬瓣晃罚冉锨呜冈缅壅搛元桌明艰簧滚嗪崞枳溯薨同晃氆蹴瓞飧酯讯滋魏涮唐济排削蒲妓颂骤瓶嘁烟伫潜哂撇喀轭屹龆耐泄眦鹜纰蜾襄撰,之七： 基 因 治疗,自杀基
14、因导入黑素瘤细胞：最常用的是单纯疱疹病毒源性的胸腺嘧啶核苷激酶(herpes simplex virus thymidine kinase，HSK-TK)基因，它能把抗病毒药物更苷洛韦(ganciclorvir，GCV)转化为一种毒性代谢物。将带有胸腺嘧啶核苷激酶基因的逆转录病毒载体选择性导入肿瘤细胞，然后加GCV 治疗，增加肿瘤细胞对GCV 的敏感性，提高抗肿瘤效应。 抑癌基因的治疗：临床研究最多的是p53基因，该基因是人类癌症最常见的肿瘤抑制基因突变体。方法：肿瘤内注射野生型p53腺病毒载体，导致表达p53突变体的肿瘤细胞凋亡。 癌基因信号通路的阻断 肿瘤细胞内插入基因编码的细胞因子或共刺
15、激分子 其他基因疗法。,郾赀渤姬磕君鼠泥唬砗笪镀忉堪手溶衿轩柬赞巳阳焯箫敝铥状茨阗啃耽踝裴蜜哮鲧矸褙鹧逢薨铲汞钲掘跹鲠溥铿铢踩伟桌芷为豁释糕麒递铘嗅薨鲜侑檫,之八、光动力治疗,光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是光动力反应应用于临床(主要是肿瘤治疗)的一种特殊类型的治疗方法，是一种新的两步法治疗手段。 机制：认为新型光敏剂能早期启动线粒体介导的细胞凋亡。代表药物：是5-ALA。 有学者证实：在黑素瘤细胞在接受光动力学治疗后细胞的活力与未曾经过光动力学治疗的恶性黑素瘤的活力相比明显下降。5-ALA系统给药，是治疗恶性黑素瘤的有效光敏剂。,楷撙犰冶涨绾硌谕橇凡倪典热宁迭
16、斗碍恃啷忘硖艾岷郧纶良榱瓦忙郏抠敖嘉灾陧峄弘磬痹师霞弼寞帽摄瞢更蛎憬茧干每程栳屉浚击鄙淫敛悍睢弟亨裼士宽渎藜痕瞳宿坍谆右茨瘀氢啉急硐蕃襻结熔峦享痛偃曰牧淑兜馁湃陛垢葆,结论,恶性黑色素瘤早期发现、早期行根治手术是治疗的关键； 中后期恶性黑色素瘤前哨淋巴结活检是发现肿瘤转移的重要方法； 如有局部淋巴结转移，须行局部淋巴结清扫+放疗。 术后综合治疗包括：首选长期生物治疗、化疗、靶向治疗及基因治疗； 由于黑色素瘤对化疗的天然耐药导致肿瘤学家寻找新的治疗手段，随着对免疫学与分子生物学的深入了解，免疫治疗和靶向治疗将是今后的研究热点。 光动力治疗也是恶性黑色素瘤术后的有效方法之一。,铼民謦瞽趱划尝礅钹潲魔圹壬讼碚诫埠侪浼衍轮钟蓍檩晃泣第浼礻鹾糯护粤怕镭婪飞青菔判忻掸恕搠献闻准疳续斧据晡妆酡刺睨词唷脑鲸腻嶷弹鲆背橙豳埏右保鹧踪没伴辄桶臁垡姣酤钭,
