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1、重症患者 侵袭性真菌感染诊断和治疗,广东省人民医院ICU 曾红科,一、重症患者IFI的流行病学,（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率 约占医院获得性感染的815% 在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位 器官移植受者真菌感染的发病率为20%40% 艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90% IFI的发病率仍有明显升高的趋势,在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位,Rentz AM, Halpern MT, Bowden R. The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and overall cos
2、t of illness. Clin Infect Dis. 1998; 27: 781-8.,我院06、07年临床病原菌分布比例(%),2006年全院前十位病原菌比例,2007年全院前十位病原菌比例,一、重症患者IFI的流行病学,（二） ICU患者IFI的重要病原菌 病原菌主要包括念珠菌和曲霉 仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌 (占40%60%) 近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%12% 另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加,* ARTEMIS DISK Surveillance progr
3、am,主持: University of Iowa College of Medicine,USA 39国家127中心:Asia (23 sites), Latin America (16 sites), Europe (74 sites), the Middle East (2 sites), and North America (12 sites) 标本来源:身体各个部位(e.g., blood, normally sterile body fluids, deep tissue, genital tract, gastrointestinal tract, respiratory tra
4、ct, skin, and soft tissue) fluconazole :1997 .7. 2003.12. Candida spp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株 药敏方法: CLSI (M44-A版),J Clin Microbiol 2005,43(12):5848,19972003年临床分离念珠菌及其他酵母菌140767株菌种分布(%)*,ARTEMIS DISK Surveillance program,39国家127中心。 J Clin Microbiol 2005,43(12):5848,NEMIS研究证明 在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念,NE
5、MIS调研了7家SICU，4276 病人 念珠菌血行感染比例调研结果:白念48，非白念52,Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：2538,一、重症患者IFI的流行病学,（三） ICU患者IFI的病死率 病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者 侵袭性念珠菌感染的病死率达30%60%，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%75% 其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念等其它念珠菌 尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因,曲霉菌感染在院内感染中ICU占第二位，死亡率高！,Epidemiology of
6、Invasive Aspergillosis Prospective Survey in France (1994-1999),621病例 确诊 (n=115) 拟诊(n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted from Cornet M et al.,Crude Mortality for Invasive Aspergillosis,Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 621,Case Fatality Rate,15,6,4,12,一、重症患者IFI的流行病学,（四） ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素 在I
7、CU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关 与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏 ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液,ICU患者IFI的高危因素主要包括,ICU患者病情危重且复杂 侵入性监测和治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 常合并糖尿病
8、、COPD、肿瘤等基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用 器官移植广泛开展 肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下 ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长,体内留置导管,中心静脉插管、TPN 气管插管、气管切开、机械通气 放置尿管、 胃管 引流管,放置导管：治病还是致病？,破坏皮肤屏障的保护作用 损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会 营养液输入会促进念珠菌生长 几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌引起,二、IFI常见病原真菌的特点,真菌在生物界的地位 五界系统学说,真菌既非动物，也非植物,什么是真菌？,真菌(fungus,fungi)是一种真核微生
9、物，属于独立的真菌界 具有真正的细胞核和细胞器，无叶绿素，无根、茎、叶之分 以吸收为营养方式（寄生或腐生） 具有有性和无性繁殖 真菌的形态结构为菌丝及孢子 细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan),真菌的结构,真菌分类按培养形态,霉菌(mold)组织内、培养基中均呈菌丝型生长 如曲霉属、毛霉属 酵母菌(yeasts)以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌。在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。 如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属 双相型真菌(dimorphic fungus)同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互
10、变更。大多数病原性真菌 如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,真菌的分类按致病性,病原性真菌（地方性真菌） 组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌 致病性强 地域分布：组织胞浆菌病美国中部，我国中、东部正常人组织胞浆菌感染率约为8.9%15.1%* ；副球孢子菌病限于拉丁美州 呈双相型 条件致病性真菌 曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隐球菌等 无明显地域分布,China. CMJ 2001;114(7):743-746,真菌分类临床习惯,真菌有哪些特性？,喜温暖潮湿 不耐高温,耐低温 紫外线和X线难以杀灭 对化学药物敏感(2.5%碘酊、来苏儿、甲
11、醛等),真菌与人类的关系如何？,种类繁多（20万种以上） 分布广泛 绝大多数不致病 不少对人类有益 （工业、农业、医药、日常生活等） 仅少数具有致病性，多为条件致病,致病真菌,自然界中真菌超过100 000种 致病者约300种，其中仅少数为常见致病菌 类真菌：放线菌、奴卡菌、卡氏肺孢子虫等,常见致病真菌,真菌感染相关概念,真菌致病的表现形式：机会性感染、侵袭性感染、真菌性变态反应、真菌中毒及真菌致癌 浅部真菌感染：表皮、毛发和甲床 深部真菌感染：内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和粘膜 相关名词：侵袭（蚀）性真菌感染；播散性真菌感染；系统性真菌感染；深部真菌病,三、 IFI定义,IFI系指真菌侵入
12、人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。 对于重症患者IFI的定义尚无统一定论，危险（宿主）因素，临床特征以及微生物检查构成了此定义的基础。,四、重症患者IFI的诊断,重症患者IFI的诊断分3个级别,四、重症患者IFI的诊断,IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。,（一）确诊IFI,1、深部组织感染正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据（镜检/培养或特殊染色
13、）。 2、真菌血症血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状和体征。 3、导管相关性真菌血症对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落计数15CFU,或定量培养菌落计数102 CFU，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊。,（二）临床诊断IFI,+,+,（三）拟诊IFI,+,或,（四）诊断IFI的参照标准,1、危险（宿主）因素：（1）无免疫功能抑制的基础疾病的患者，经抗生素治疗72-96小时 仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群。 患者因素： a、老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等
14、 肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠 麻痹等基础情况。 b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植。,（四）诊断IFI的参照标准, 治疗相关性因素： a、各种侵入性操作：机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。 b、药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。c、高危腹部外科手术：包括下列情况：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。,（四）诊断IFI的参照
15、标准,（2）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者（如：血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等），当出现体温38或2周或静脉化疗2个疗程）； d、长期应用糖皮质激素（静脉或口服相当于强的松0.5mg/kg/d以上2周）。,（四）诊断IFI的参照标准, 高危的实体器官移植受者,如：a、肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期（3天内）出现真菌定植、较长的手术时 间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。b、心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、CMV感染、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭 性曲霉感染等。c、肾移植伴有下列危险因素
16、:年龄40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。d、肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、皮质类固醇治疗等。 满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任一条危险因素。,（四）诊断IFI的参照标准,2、临床特征：（1）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。如：侵袭性肺曲霉感染（IPA）的影像学特征包括：早期胸膜 下密度增高的结节实变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征 (air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。是否出现上述典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病 程所处的阶段、机
17、体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的 患者可无上述典型的影像学表现。,CT对于IPA的诊断价值,双肺多发病灶， 并多发空洞形成。,（四）诊断IFI的参照标准,（2）次要特征：满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感染的实验室证据（常规或生化检查）三项中的两项。如： 呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、 咯血、呼吸困难、肺内湿罗音等）；呼吸道分泌物检查提示有感 染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。 腹腔：具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征（如：腹痛、腹胀、腹泻、 肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、 腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常。,
