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1、,药品管理法规及执行理念培训教材,2010年06月23日,一、2010年药品监管的新问题 二、中国医药行业的发展思考 三、药品管理法的相关要求 四、新版GMP修订的背景及相关要求 五、赢在执行,主要内容,1、国家局跟踪检查的情况各企业工艺差距大，风险控制差距大，河南省总体情况不容乐观，与外省相比，差距明显 （1）为应付检查，停产。 （2）验证材料欠缺，目的不明确，方法不科学 （3）风险控制意识不足 （4）留样观察存在缺陷，数量不足 （5）药品不良反应可能与原材料有关，如头孢水分的影响、原材料的杂质影响等 （6）工艺参数未细化，范围过大，操作未按照工艺要求进行 （7）记录造假，不真实 （8）设备
2、维修保养不到位 （9）人员培训不到位，未严格履行职责 （10）变更未及时申报，人员变动、设备、工艺等,一、2010年药品监管的新问题,我们的水平？,警告信,2、国家基本药物的监管：电子监管码产品检查力度大，处罚严厉。全国范围内对国家基本药物的生产、市场流通、使用各环节进行抽检。一旦出现不合格不仅影响销售和公司的整体形象，可能会对生产造成很大的影响。 3、2010年版 药典的实施企业从修订生产质量管理有关的文件、标准、操作方法，订购标准品，新增仪器，培训人员、修改说明书等，工作内容多、涉及范围广，检验成本将进一步加大 4、药品批准文号再注册 5、药品生产许可证证的换发 6、新版GMP即将颁实施,
3、一、2010年药品监管的新问题,政治任务,1、药品的质量缺陷 （1）第一类 设计缺陷 在研发、临床中没有发现，如反应停设计工艺无法为转化生产工艺，如欣弗 （2）第二类 生产质量缺陷 原材料、生产、贮运、漏检、人员操作、设备等造成的质量不合格 （3）第三类 用药质量缺陷 误用、错用、滥用、使用方法不当等。,二、中国医药行业发展思考,2、现代生产的特点 （1）品种多，消耗大 （2）机械化，复杂的技术设备 （3）生产系统的复杂性、综合性 （4）质量严格 （5）管理法制化,二、中国医药行业发展思考,3、中国制药生产质量管理工作中存在的问题,二、中国医药行业发展思考,生产工艺布局系统性差,没有充分考虑制
4、药生产的特点,生产与库房布局街接欠考虑， 分布散，效率低，劳动量大,设施设计没有基于产品工艺 实现与生产实现思考，辅助工 艺和区域设计致命缺陷较多,部分错误的理念导致GMP， 执行有效性难以保证，如更 衣程序、设备清洗程序等,3、中国制药生产质量管理工作中存在的问题,二、中国医药行业发展思考,生产工艺实现不了,工艺参数没有设置和控制,工艺执行结果没有监控和 电子记录用于追溯,生产与工艺要求不匹配,3、中国制药生产质量管理工作中存在的问题,二、中国医药行业发展思考,清洁与灭菌,缺乏 CIP和SIP,清洁方法没有深入研究,缺乏有效的验证手段,3、中国制药生产质量管理工作中存在的问题,二、中国医药行
5、业发展思考,生产操作,设备与生产工艺要求有差异,生产效率低,生产能力不平衡,劳动强度大,3、中国制药生产质量管理工作中存在的问题,二、中国医药行业发展思考,工 程,设备、设施需求不明确,盲目设计,遗留问题,3、中国制药生产质量管理工作中存在的问题,二、中国医药行业发展思考,文件/资料,缺乏,遗失,系统性差,3、中国制药生产质量管理工作中存在的问题,二、中国医药行业发展思考,检验方法与质量标准,检验方法的专属性、检出限、 定量限、线性、检测范围、 稳定性、通用性,方法验证,过程控制项目及范围,4、国外企业在做什么（1）运用QbD理念（Quality by Design)，完善和建立稳定的生产工艺
6、过程（2）控制生产效率，缩短生产周期，降低生产损耗（3）控制产品的成本（4）精益生产方式的推进，如零库存生产模式等等,二、中国医药行业发展思考,为什么？,大部分过程的变更都要经法规部门的批准,5、未来中国制药行业的生存环境（1）缺少新产品和更新换代的产品（2）利润逐渐降低，市场竞争越来越激烈，提倡低碳经济（3）关注效率高，有效的组织（4）过程精细化,二、中国医药行业发展思考,制药行业在质量管理的理论和实践均落后 于其他行业已上市的产品是安全有效的但是质量成本高常常是事后反应，而不是将质量进行设计/预防,二、中国医药行业发展思考,第一层次：符合性 文件体系 基本执行,第二层次：有效性 质量风险的
7、控制 质量体系的持续改进,第三层次：追求卓越 设计质量 质量文化,第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。 药品生产质量管理规范的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。第十条 除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国 务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。第四十二条 国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品
8、，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。,三、药品管理法的相关要求,1、修订的背景中央经济工作会议提出，食品药品质量安全事关人民群众生命，事关社会稳定，事关国家声誉，要高度重视并切实抓好食品药品质量安全，建立最严格的食品药品安全标准 完善标准体系和监管法制建设，把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程 。我国现行药品GMP已越来越不适应人民群众对药品安全的更高要求，不符合国际上对药品生产质量保证的先进理念。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,三、新版GMP修订的背景及相关要求,药品生
9、产环节存在的主要问题,1、不按生产工艺生产；,2、用工业原辅料代替药用原辅料生产药品,3、在非GMP车间、厂房生产药品,4、低限投料,5、产品未经检验合格即销售,6、生产管理、质量管理等关键岗位工作 人员流动频繁，组织机构不稳定。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,生产环节监管存在的主要问题,1、对药品安全监管的严峻形势认识不到位,2、对药品安全风险的关键环节监督不到位,3、对违法违规行为处罚不到位,4、地方保护、执法环境影响监管工作进展,5、监管队伍业务素质不适应监管工作要求,6、认证过程不适应生产监管的发展,7、不适应国际组织对我国GMP实施要求,因此，修订我国药品GMP、提高我国药品G
10、MP实施水平，不仅可以提高我国药品生产企业有生产和质量管理水平，更好地保证需要人民用药安全有效，而且有利于与国际市场水平接轨，促进我国药品进入国际市场。因此，修改和完善现行药品GMP势在必行。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,2、修订的总体思路 在98版的基础上尽量完善 软件要求细化 参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP 3、修订的新理念 质量体系是个完整的体系：包括质量保证系统、控制系统和风险管理。 特别是对风险管理做了重点介绍，通过过程管理控制药品的风险。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,4、主要特点 （1）、重点细化了软件要求 本次修订的重点在于细化软件要求，使我国的GMP更为系
11、统、科学和全面，并对98版GMP中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义 （2）、强化了文件管理 对主要文件(质量标准,工艺规程,批生产和批包装记录等)分门别类具体提出了编写要求,对批生产和批包装记录的复制,发放提出了具体要求,增加了违规记录,不规范记录的操作难度,三、新版GMP修订的背景及相关要求,4、主要特点 （3）、吸纳了国际GMP先进标准 新版GMP基本要求和5个附录在修订过程中都参照了国际GMP标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。 （4）、收入或明确了一些概念 质量受权人 规定了
12、产品放行责任人的资质，职责及独立性，强化了产品放行要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立职责有了法律保证。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,（4）、收入或明确了一些概念 质量风险管理提出来了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联 ，质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应 设计确认 予以明确和强化 对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合要求，符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性,三、新版GMP修订的背景
13、及相关要求,（4）、收入或明确了一些概念 变更控制 在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求，对制止企业的随意行为提供了管理办法，与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同，有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管合力 偏差处理 在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中的相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法,三、新版GMP修订的背景及相关要求,（4）、收入或明确了一些概念 纠正与预防措施（CAPA）在质量控制与质量保证一章中增加了CA
14、PA，要求企业建立CAPA系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查，并采取纠正和预防措施。 调查的深度和形式应与风险的级别相适应。 ISO有关纠正与预防的理解 纠正：解决问题 纠正措施：针对问题产生的原因所采取的措施 预防措施：针对潜在的不合格原因所采取的措施,三、新版GMP修订的背景及相关要求,（4）、收入或明确了一些概念 超标结果调查（OOS）在质量控制和质量保证一章中增加了OOS调查，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为 供应商审计和批
15、准 基本要求中单独设立章节，明确了供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,（4）、收入或明确了一些概念 产品质量回顾分析 基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况，稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,（4）、收入或明确了一些概念 持续稳定性考察计划 基本要求中引入了持续稳定性考察计划，明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产
16、品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。 强化药品上市后监管的方法之一。,三、新版GMP修订的背景及相关要求,5、对企业产生的影响 促进企业与国际接轨 促进产品国际化 软件的完善和修订（引入或明确了一些概念） 无菌药品生产涉及硬件改造，需要增加投资,三、新版GMP修订的背景及相关要求,1、做认证不是拿钱买罪受，不执行而成为一种负担 2、把质量放大到“大质量”的概念，考虑整个经营成果，把产品质量扩大到经营质量，找出工作中的差距，管理中存在的问题，而不仅仅是为了认证，管理和认证脱节。 3、管理体系标准归纳为如下六条： （1）预防为主是核心，建立标准和建立管理体系是干什么的？ （2）持续改进是目的。改进产品质量、改进生产技术、改进服务、改进管理模式等等 （3）法律法规是准绳 （4）领导承诺是关键,
