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1、血脂代谢基础与药物性降脂治疗,中南大学湘雅医学院 附属第二医院 心内科 赵水平,脂质的作用,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL),CHYLOMICRON,VLDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYL ESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREE CHOLESTEROL,P
2、ROTEINS,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,乳 糜,极低密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇酯,磷脂,游离胆固醇,蛋白质,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYL ESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREE CHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白
3、质,正常血脂人群中三种主要LDL颗粒的理化特征,低 中 高 密度（g/ml) 1.02-1.03 1.03-1.04 1.04 - 1.06数量 (nm3X 103) 10.3 9.8 9.2 CHOL/Apo B 2750 2500 2100CHOL:每个 颗粒中胆固醇分子数量（游离和酯化） Apo B: 每个颗粒蛋白复制数量,27.0 nm,26.6 nm,26.0 nm,混合性高脂血症 (TC/TG升高）： 小而密的LDL颗粒增加,正常血脂,混合性高脂血症,在总 LDL 量中的比例,Dejager S et al., J Lipid Res. 1993; 34: 295-308.,小而密
4、 LDL更易致动脉粥样硬化,难被 LDL 受体识别 经正常途径清除不充分 易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性 优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞 动脉粥样硬化斑块,高水平小而密 LDL颗粒 增加心肌梗死的危险性,LDL 颗粒大小 心梗相对危险性*小，稠密 的 LDL 3.18大，较轻的 LDL 1,Krauss RM et al. Circulation. 1994; 90 (4, part 2): 1-460.,* 根据总胆固醇 /HDL-C 比率；apo B; BMI; 糖尿病；高血压；心绞痛；运动 调整 N = 624.,乳糜微粒的代谢,甘油三酯 Apo A, B-48 胆固醇酯,游离脂肪酸,
5、HDL,脂蛋白脂酶,毛细管,游离胆固醇,肝,ApoE 受体,溶解,乳糜微粒,乳糜残粒,VLDL、IDL及LDL代谢,B-100,VLDL,IDL,LDL,LDL清除,其他部位,E,E,C,LDL的代谢,HTGL: 甘油三酯脂酶,HTGL,游离胆固醇,B-100:E 受体,肝脏,溶解,游离 脂肪酸,溶解,B-100:E 受体,外周细胞,IDL,IDL,LDL,LDL,外源性 - 途径 - 内源性,饮食中胆固醇,胆酸 + 胆固醇,甘油三酯脂酶,肝,周围组织游离胆固醇l,脂蛋白脂酶,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,游离脂肪酸,肠,LDL,HDL,IDL,VLDL,乳糜微粒,乳糜微粒残余,SR-BI,HDL具
6、抗动脉粥样硬化作用,动物试验证实: 注射ApoAI可阻止动脉粥样硬化的发生。 参与胆固醇的逆转运。 抑制LDL氧化。 稳定前列环素的活性。 临床试验的证据(?),影响脂蛋白代谢的因素,基因异常：载脂蛋白、脂蛋白代谢酶类、脂蛋白受体等 饮食：量、胆固醇、饱和脂肪酸 肥胖 运动 激素 年龄,原发性血脂异常的治疗步骤,首先，做出正确诊断 识别并控制其它心血管危险因素 测定治疗前血脂指标 开始饮食控制 饮食控制无效者加用药物治疗 需要时换药或联合用药 监测治疗的疗效、副作用和临床表现,LDL-C治疗的切分点及治疗目标： 一级和二级预防,Expert Panel on Detection, Evalua
7、tion, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269: 3015-3023,欧洲动脉粥样硬化协会对 冠心病防治降脂治疗的建议,资料来源： 国际工作组，欧洲动脉粥样硬化学会指南, 1998,下列情况将TC降至5mmol/L(LDL-C3.0mmol/L) 1. 已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者； 2. 冠心病高危者，10年内患冠心病的危险性20; 3. 2型糖尿病患者。,高脂血症患者开始治疗标准值及 治疗目标值 (中国),血脂异常的药物治疗,应考虑的问题： 治疗目标 - 纠正脂蛋白异常 - 动脉粥样
8、硬化的血管并发症 药物作用机制 药物的其他作用 联合治疗,降脂药物的选择：,树脂（胆酸鳌合物） 消胆胺 降胆宁 丙丁酚 烟酸 贝特类（纤维酸衍生物） 吉非罗齐 Ciprofibrate 非诺贝特 Clofibrate 苯扎贝特 他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀,树脂类 (胆酸螯合剂),药物： 消胆胺 （4g), 降胆宁 (5g), 剂量： 消胆胺 16-24 g/日； Colestipol 20-30 g/日 分 2剂 目标： LDL-C, HDL-C, 可能 TG 适应症： FH (家族性高胆固醇血症），FCH (家族性混合性高脂血症
9、） 副反应： 便秘，胃肠道不适 作用： 阻止肠肝胆酸循环， 增加 LDL受体数量 药物相互作用：减少酸性药物的吸收 联合用药： 丙丁酚， 烟酸，贝特类，他汀类 研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,丙丁酚（Probucol）,药物： 丙丁酚 (250mg) 剂量： 1 g/日, 分 2剂 目标： LDL-C, 可能 HDL-C 适应症： FH (家族性高胆固醇血症），FCH (家族性混合
10、性高脂血症） 副反应： 腹泻，软便，QT间期延长 作用： 增加非受体介导的 LDL 分解代谢， 药物相互作用：-阻滞剂， 贝特类 联合用药： 烟酸 （他汀类） 研究： PQRST,烟酸 （Niacin),药物： 烟酸 (100，500mg)， 类似物 (SR) 剂量： 1-6 g/日, 分 2-4剂 目标： TG, VLDL-C, IDL-C; LDL-C, 或 HDL-C 适应症： 除 I 型外的所有高脂血症 副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风， 黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高， ALT/AST 作用： 抗脂肪分解，肝胆固醇合成减少， 乳糜微粒/VLDL/LDL
11、分解代谢增加 药物相互作用：-阻滞剂， NSAID, 磺脲类，他汀类 联合用药： 树脂类，贝特类 研究： CDP, CLAS, FATS,烟酸对血脂代谢的影响,烟酸,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白 脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates,药物： 吉非罗齐（300, 500mg), 非诺贝特(100, 200mg), ciprofibrate (100mg), 苯扎贝特 (200, 400mg
12、), Clofibrate (500mg) 剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂），非诺贝特100mg TID (或 200mg 微粒化 QD), ciprofibrate 100mg/日， 苯扎贝特200mg TID 或 400mg QD, Clofibrate 2g/日 目标： TG, IDL-C, 或 HDL-C, 可能 LDL-C 适应症： III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症） 副反应： 胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆石，脱发，CK升高 作用： 脂蛋白脂酶 , 粪固醇分泌 ， 肝VLDL合成/分泌 ， 激素敏感脂酶 药物相互作用：华法令，
13、口服避孕药，他汀类 联合用药： 树脂，烟酸（他汀类） 研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT,吉非罗齐对血脂代谢的影响,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,吉非罗齐,主要适应症为：治疗高甘油三酯血症和 伴有HDL-C低下的混合性高脂血症 赫尔辛基心脏研究提示，降低冠心病危 险部分是由于降低LDL-C水平和部分升高 HDL-C水平 易于使用，不良反应少见，限于胃肠道 主诉，可能
14、会增加胆石症的危险,治疗前不同TG和LDL-C/HDL-C比例 在赫尔辛基心脏研究中冠心病发生率,贝特类特点：,特点： 降低TG 和脂蛋白 临床试验中减少危险性 降低餐后血糖 增加有保护作用的HDL-C 将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒 可有效降低LDL-C 降低纤维蛋白原 降低PAI-1（纤溶酶原激活抑制物） 发展： 针对其他致动脉粥样硬化因素 对 2型糖尿病患者的可能临床益处 与他汀类互补：联合治疗,他汀类 （HMG 辅酶A还原酶抑制剂）,药物： 洛伐他汀20-80mg/日, 普伐他汀20-40mg /日 辛伐他汀10-40mg/日，氟伐他汀20-80mg/日 阿托伐他汀 10-80mg/日 剂量： 每日下午（qPM), 每天临睡前(qHS), 或 BID 目标： LDL-C, TG, 可能升高 HDL-C 适应症： 高胆固醇血症（FH, FCH) 副反应： 胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高， ALT升高，AST升高 作用： 胆固醇合成减少，LDL受体增加 药物相互作用：环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素 联合用药： 树脂，丙丁酚（贝特类，烟酸） 研究： FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS, 4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS,
